Автореферат (1139773)
Текст из файла
На правах рукописиБурашниковаИрина СергеевнаКлинико-фармакологические подходы к оптимизации применения антипсихотиковв психиатрическом стационаре(фармакоэкономика, фармакоэпидемиология, мониторинг побочных реакций,фармакогенетика)14.03.06 - фармакология, клиническая фармакологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква 2018 г.Работа выполнена в Казанской государственной медицинской академии — филиале ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииНаучный руководитель:член-корреспондент РАН,доктор медицинских наук, профессорСычев Дмитрий АлексеевичОфициальные оппоненты:Решетько Ольга Вилоровна — доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО«СаратовскийгосударственныймедицинскийуниверситетимениВ.И.Разумовского»Минздрава России, кафедра фармакологии, заведующая кафедрой;Кетова Галина Григорьевна — доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО «ЮжноУральскийгосударственныймедицинскийуниверситет»МинздраваРоссии,кафедраполиклинической терапии и клинической фармакологии, профессор кафедры.Ведущая организация:Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования«Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки РоссийскойФедерации.Защита состоится "___" _______ 2018 года в ___часов на заседании диссертационного советаД.208.040.13 при ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университетим.
И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации(СеченовскийУниверситет) по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва,Зубовский бульвар, 37/1 и на сайте организации www.sechenov.ruАвтореферат разослан "___" ________ 2018 годаУченый секретарь диссертационного советадоктор медицинских наук, профессорДроздов Владимир Николаевич2Актуальность темыШизофрения является одним из наиболее распространенных, трудно курабельных иэкономически затратных психических расстройств [ВОЗ, 2014, Любов Е.Б. с соавт., 2012]. Прилечении шизофрении основными являются антипсихотики (АП), блокирующие DRD2рецепторы дофамина, — типичные и более дорогостоящие атипичные [Kapur S., Mamo D., 2003,Мосолов С.Н.
с соавт., 2014]. В то же время, нежелательные побочные реакции (НПР) АП,такие как экстрапирамидные расстройства (ЭПР), сонливость, увеличение массы тела исексуальная дисфункция, снижают качество жизни пациентов [Bebbington P.E. et al, 2009, KilianR. et al, 2004] и часто приводят к отказу от лечения, рецидиву заболевания, госпитализации,суицидам, увеличению затрат [Leucht S, Heres S. 2006, Lang K. et al, 2010, Dilokthornsakul P.
etal, 2016]. Корректоры ЭПР центральные холиноблокаторы (ЦХ) тригексифенидил и бипериденвызывают соматические НПР, усугубляют когнитивные расстройства, могут вызватьпристрастие, а также обострение психоза [Lieberman J., 2004, Ogino S. et al, 2014].В связи с особенностями действия атипичных АП, с их внедрением ожидалось снижениечастоты ЭПР, гиперпролактинемии и повышение комплаентности [Гурович И.Я. с соавт., 2013,Голенков А.В., 2015]. Однако, в последствии атипичные АП не показали значимых отличий посравнению с типичными по частоте и выраженности ЭПР [Leucht S. et al, 2003, Carnahan R.,2012], а частота отказов от лечения практически не изменилась [Higashi K. et al, 2013, Haddad P.et al, 2014].
Таким образом, необходима оптимизация назначения АП для повышенияэффективности, безопасности, снижения затрат при лечении шизофрении.Степень разработанности проблемыВ психиатрии широко распространены политерапия и полипрагмазия, способствующиеразвитию межлекарственных взаимодействий и НПР [Tapp A. et al, 2003, Gallego J. et al, 2012,Кирилочев О. с соавт., 2017], при этом исследований, оценивающих безопасностьиспользованияпсихотропныхсредств,недостаточно.Методактивногомониторинганежелательных явлений, включая НПР, — метод Глобальных триггеров, — ранее неприменялся в отечественной психиатрической практике.В метаболизме многих АП задействован изофермент цитохрома Р450 CYP2D6,кодируемыйгеномCYP2D6,имеющимболее150полиморфизмов[http://www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm.]. Носительство нефункциональных или аллелей сосниженнойфункциейприводиткзамедлениюскоростиметаболизмаАП-субстрата,повышению его плазменной концентрации и увеличению риска развития дозозависимых НПР[Otani K.
et al, 1991, Mihara K. et al, 2003]. Среди русских, так же, как и в европейскойпопуляции, наиболее распространен нефункциональный аллель CYP2D6*4, с частотой3встречаемости до 17% [Мустафина О.Е. с соавт., 2015]. В то же время, данные исследований пооценке ассоциации носительства полиморфизмов гена CYP2D6 и риска развития ЭПР притерапии АП являются противоречивыми [Plesnicar B. et al, 2006, Tiwari A. et al, 2005, CrescentiA.
et al, 2008, Kobylecki C. et al, 2009], что может быть связано с методологическимиразличиями в их дизайне. В Республике Татарстан частота аллеля CYP2D6*4, а такжеассоциация его носительства с риском развития ЭПР не изучалась.Цель исследования: Разработать клинико-фармакологические подходы к оптимизациипримененияантипсихотиковвпсихиатрическомстационаренаоснованиифармакоэпидемиологического, фармакоэкономического анализа и фармакогенетическоготестирования.Задачи исследования:1. Провести фармакоэкономический и фармакоэпидемиологический анализ с цельюоценки расходов и потребления антипсихотиков в психиатрическом стационаре.2. Проанализировать структуру нежелательных побочных реакций при примененииантипсихотиков в России (по данным подсистемы «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора).3.Оценитьчастотуэкстрапирамидныхпобочныхреакцийантипсихотиковвпсихиатрическом стационаре с использованием методологии Глобальных триггеров (триггерэкстрапирамидныхпобочныхреакций—назначениецентральныххолиноблокаторовтригексифенидила и биперидена).4.
Оценить ассоциацию полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 (аллеля CYP2D6*4) иразвития экстрапирамидных побочных реакций при применении галоперидола у пациентов,страдающих шизофренией.Научная новизна результатов исследованияВпервые в России проведен качественный и количественный анализ НПР приприменении типичных и атипичных АП в условиях реальной клинической практики, наосновании спонтанных сообщений, зарегистрированных в подсистеме «Фармаконадзор» АИСРосздравнадзора.С помощью ATC/DDD методологии ВОЗ оценена взаимосвязь между динамикойпотребления типичных и атипичных АП и корректоров ЭПР. Проведен фармакоэкономическийанализ минимизации затрат (расчет стоимости 1 DDD препаратов типичных и атипичных АП).Впервые в отечественной психиатрической практике для оценки частоты ЭПРиспользован метод Глобальных триггеров (триггер - назначение тригексифенидила и4биперидена) и оценены его чувствительность, специфичность, прогностическая значимостьположительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов.Изучена частота полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 (аллеля CYP2D6*4) (маркер1846G>A)у пациентов,страдающихшизофренией,иоцененаассоциацияданногополиморфизма и развития ЭПР.Теоретическая и практическая значимость работыВыявлены рост потребления атипичных АП и преобладание затрат на их закупку впсихиатрическом стационаре при значительном преобладании потребления типичных АП,более высокая стоимость 1 DDD препаратов атипичных АП.
Выявлена высокая частота ЭПР иих преобладание в структуре НПР типичных АП с максимальным количеством ЭПР приприменении галоперидола. Показано сохранение потребности в назначении препаратовкорректоров ЭПР и увеличение их потребления, несмотря на увеличение использованияатипичных АП. Показана высокая частота антипсихотической политерапии и полипрагмазии,назначения потенциально опасных и клинически значимых лекарственных комбинаций,повышающих риск развития НПР и ЭПР, в частности.
Развитие большинства ЭПР приприменении средних терапевтических доз АП обосновывает необходимость персонализации ихдозирования. Для активного мониторинга НПР и профилактики их развития предложены методГлобальных триггеров и сервис оценки межлекарственных взаимодействий «Drug InteractionChecker». Выявленная достоверная ассоциация носительства полиморфизма rs3892097 генаCYP2D6 (аллель CYP2D6*4) (маркер 1846G>A) и развития ЭПР при применении галоперидолау пациентов, страдающих шизофрений, обосновывает целесообразность фармакогенетическоготестирования для оптимизации его дозирования и снижения частоты ЭПР и другихдозозависимых НПР. Результаты исследования должны способствовать снижению частотыНПР, в частности, ЭПР, улучшению комплаентности, повышению эффективности и снижениюзатрат при лечении шизофрении.Внедрение в практикуРезультаты исследования используются в работе ГАУЗ «РКПБ им.
акад. В.М. БехтереваМЗ РТ», а также в учебном процессе кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии,кафедры психотерапии и наркологии КГМА – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МинздраваРоссии.Основные положения, выносимые на защиту1.В лечении пациентов, страдающих психической патологией, несмотря на увеличениеиспользования атипичных, АП преобладает назначение типичных АП.52.Расходы на закупку атипичных АП значительно превышают таковые на закупкутипичных АП. Стоимость 1 DDD атипичных АП значительно превышает таковую типичныхАП.3.Частота ЭПР АП сохраняется на высоком уровне. Большинство ЭПР развивается приназначении АП в средних терапевтических дозах, что связано с антипсихотическойполитерапией и полипрагмазией, назначением потенциально опасных и клинически значимыхлекарственных комбинаций и индивидуальными особенностями пациентов.4.Наличие полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 (аллель CYP2D6*4) (маркер1846G>A) ассоциировано с увеличением риска развития ЭПР при применении галоперидола упациентов,страдающихшизофренией,чтообосновываетцелесообразностьфармакогенетического тестирования для профилактики развития ЭПР.Личный вклад соискателяАвтору принадлежит ведущая роль в работе на всех этапах исследования: проведенанализ литературы, выполнены фармакоэпидемиологический, фармакоэкономический анализ,анализ спонтанных сообщений об НПР АП и историй болезни пациентов с помощьюметодологииГлобальныхтриггеров;набраныпациентыдляфармакогенетическогоисследования и транспортированы в лабораторию образцы крови для последующегогенотипирования, проведен статистический анализ полученных данных.
Вклад автора являетсяопределяющим при постановке задач, способов их решения, обсуждения результатов в научныхпубликациях и формирование практических рекомендаций.Степень достоверности и апробация результатовДостоверностьдиссертационногополученныхисследованиярезультатовобусловленамеждународныхприменениемфармакоэпидемиологическихвходеметодов(ATC/DDD методология ВОЗ), спонтанного репортирования об НПР, метода Глобальныхтриггеров,Критериевгенотипирования,диагностикиЭПРсертифицированногопоDSM-IV,оборудования,рекомендованнойимеющегометодикисоответствующуюинструкции по эксплуатации приборов калибровку; достаточного для выработки обоснованныхзаключенийразмеравыборкипациентов;адекватныхстатистическихметодов.Сформулированные научные положения, выводы и практические рекомендации обоснованыдостоверными результатами исследования.Результаты диссертационного исследования были представлены в виде устных докладовна Научно-практической конференции молодых ученых с международным участием«Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины» (8-9 октября 2014 г.,Чебоксары),Научно-практическойконференции6«Персонализированнаяпсихиатрия:современные возможности генетики в психиатрии» (2-3 ноября 2015 г., Москва),Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиническойфармакологии и психофармакотерапии» (9 ноября 2017 г., Казань).
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
