Автореферат (1139773), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Табл. 2).Таблица 2Сравнительные клинико-демографические характеристики пациентов с ЭПР и без ЭПР(количественные переменные), (M±m)ХарактеристикиПациенты с ЭПРПациенты без ЭПРP-value(n = 27)(n = 27)Возраст, годы43,6 ± 2,742,33 ± 2,5p=0,72Стаж заболевания, годы4,5 ± 1,64,8 ± 1,5p=0,67Масса тела, кг74,1 ± 3,773,3 ± 3,8p=0,88Доза галоперидола, мг/сут.11,35 ± 0,8813,87 ± 0,64p=0,025Соотношение суточная доза0,163 ± 0,0160,19 ± 0,009p=0,16галоперидола/масса тела, мг/кг/сут.Примечание: для оценки достоверности различий средних величин использовандвухвыборочный t-критерий Стьюдента для независимых выборокГенотипирование на выявление полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 (аллеляCYP2D6*4) (маркер 1846 G>A) Забор венозной крови проводили в вакуумные пробиркиVACUETTE® с ЭДТА, замораживали и хранили при температуре -20˚С, перед исследованиемразмораживали.
Генотипирование выполнено в лаборатории Центра клинической фармакологииНаучного центра экспертизы средств медицинского применения Минздрава России (ЦКФ НЦЭСМП МЗ РФ) заведующим лабораторией, к.б.н. Казаковым Р.Е. Полиморфизм rs3892097 генаCYP2D6 (аллель CYP2D6*4) (маркер 1846G>A) определяли методом полимеразной цепнойреакции с анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ анализ).Использованы коммерческие наборы реактивов ООО «Синтол», НПО «СибЭнзим», Россия,«AxygenBiosciences»,США,амплификатор«Терцик»«ДНК-Технология»,Россия,трансиллюминатор «TFX-20M Gibco BRL UV Transilluminator», «Life Technologies», США.Статистическая обработка результатовИспользовали пакет прикладных программ STATISTICA v10.0 («StatSoft Inc.», США).При анализе качественных показателей определяли долю (в %), количественных – среднееарифметическое (М), стандартную ошибку средней (±m).
Выбор статистического методаосуществляли на основании теста Колмогорова-Смирнова на определение нормальностивыборок. При нормальном распределении применяли t-критерий Стьюдента для независимыхвыборок, при распределении, отличном от нормального — непараметрический критерийинверсий. Сравнительный анализ качественных переменных проводили с помощью тестов χ2Пирсона или точного критерия Фишера. При анализе соответствия распределения частотгенотипов закону Харди-Вайнберга рассчитывали χ2 Пирсона. Различия считали статистически11значимыми при р<0,05 (при статистической мощности >80%). Для тестов — генотипированиена носительство полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 (аллеля CYP2D6*4) и триггера ЭПР«назначениеЦХ»рассчитываличувствительность,специфичность,прогностичностьположительного (PPV) и отрицательного результата (NPV).РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕАнализ расходов на закупку антипсихотиков в РКПБ в 2008-2012 гг.Затраты на закупку типичных АП увеличились с 5,99 до 9,95 млн руб.
(см. рис. 1),преимущественно за счет увеличения стоимости препаратов трифлуоперазина, хлорпромазина ихлорпротиксена. Наиболее затратными среди типичных АП во все годы наблюдения былихлорпромазин, зуклопентиксол, хлорпротиксен.Рисунок 1. Динамика затрат на закупку типичных и атипичных антипсихотиковв РКПБ в 2008-2012 гг., DDD/100 койко-днейЗатраты на закупку атипичных АП были в 2,7-4,6 раза выше затрат на закупкутипичных. С 2008 по 2011 г.
они ежегодно увеличивались с 27,3 до 37,7 млн руб.ЛидировалипозатратаматипичныеАП,закупаемыевгодыихлидерствапреимущественно в виде оригинальных ЛП: рисперидон (7,2 млн руб. в 2008 г.),арипипразол (6,2; 9,0 и 8,35 млн руб. в 2008, 2009, 2010 гг. соответственно), кветиапин(13,1 и 7,85 млн руб. в 2011 и 2012 гг.).В 2012 г. затраты на закупку атипичных АП снизились до 27,1 млн руб. за счетсокращения объема закупок арипипразола, сертиндола и зипрасидона, а также за счетзакупки более дешевых генерических ЛП кветиапина, рисперидона, оланзапина.12Анализ потребления антипсихотиков в РКПБ в 2008-2012 гг.
Потреблениетипичных АП в РКПБ с 2008 по 2012 г. увеличилось с 88,12 до 92,64 DDD/100 кд, в 2,3-4,2раза превышая потребление атипичных АП (см. Рис. 2).Среди типичных АП лидировали по потреблению галоперидол (24,8-44,8 DDD/100кд) и хлорпромазин (16,8-22,3 DDD/100 кд). Потребление других типичных АП, включаянаиболее затратные зуклопентиксол и хлорпротиксен, было существенно ниже.
Затратына закупку галоперидола были существенно ниже при более высоком уровне егопотребления по сравнению с другими АП.Рисунок 2. Динамика потребления типичных и атипичных антипсихотиковв РКПБ в 2008-2012 гг., DDD/100 койко-днейПотребление атипичных АП увеличилось с 23,85 до 33,19 DDD/100 кд. Средиатипичных АП лидировали по потреблению клозапин (около 10 DDD/100 кд ежегодно),рисперидон и кветиапин (потребление увеличилось до 7,9 DDD/100 кд).
Потреблениедругих атипичных АП было существенно ниже. Таким образом, несмотря на увеличениепотребления и более высокие затраты на закупку атипичных АП, основная частьпациентов получала типичные АП. В 2010 г. на фоне увеличения затрат и потребленияатипичных АП кветиапина, оланзапина, палиперидона отмечен минимум потреблениятипичных АП (68,64 DDD/100 кд), а также АП в целом (98,8 DDD/100 кд).Перераспределение затрат в сторону закупки дорогостоящих атипичных АП моглоснизить доступность типичных АП.Фармакоэкономический анализ минимизации затрат (расчет стоимости 1 DDDтипичных и атипичных АП) Мы проанализировали стоимость 1 DDD 68 ЛП АП(лекарственные формы для приема внутрь, для парентерального введения, включая депо13препараты) и их рейтинг по потреблению среди всех ЛП АП. Стоимость 1 DDDбольшинства ЛП типичных АП не превышала 20 руб., средняя стоимость составила28,18±3,89 руб. (см.
Табл. 3).Таблица 3Стоимость 1 DDD ЛП типичных и атипичных антипсихотиков (все лекарственныеформы), минимальная (Min), максимальная (Max), средняя, M±m, руб.Тип антипсихотиковТипичные антипсихотикиАтипичные антипсихотикиMin0,5122,36Max302,751242,2M±m28,18±3,89230,72±40,8p<0,0001Наименьшей была стоимость 1 DDD ЛП галоперидола (Галоперидол таблетки 5 мг№ 50 – 0,51 руб. и Сенорм таблетки 5 мг № 100 – 1,68 руб.) и трифлуоперазина(Трифтазин таблетки 5 мг № 50 – 2,16 руб.). Они занимали, соответственно, 8, 1 и 5позиции в рейтинге потребления. Выше средней была стоимость 1 DDD оригинальных ЛПзуклопентиксола, левомепромазина, алимемазина и хлорпротиксена (максимальнаястоимость 1 DDD — препарат зуклопентиксола Клопиксол-акуфаз раствор для в/мвведения [масляный] 50 мг/мл - 1,0 мл № 5 — 302,75 руб.).Средняя стоимость 1 DDD ЛП атипичных АП составила 230,72±40,8 руб., чтодостоверно выше средней стоимости 1 DDD типичных АП (p <0,0001).
Минимальнойсреди атипичных АП была стоимость 1 DDD генерических ЛП рисперидона (Торендотаблетки 4 мг № 20 – 22,36 руб.) и клозапина (Клозастен таблетки 100 мг № 50 – 24,26руб., Азалептин таблетки 100 мг № 50 – 26,42 руб.). При этом ЛП клозапина находились влидерах по потреблению, занимая 7 и 11 место в рейтинге. Стоимость 1 DDDбольшинства генерических ЛП рисперидона, кветиапина, оланзапина не превышала 120руб. Выше средней была стоимость 1 DDD оригинальных ЛП арипипразола,палиперидона, оланзапина, кветиапина, сертиндола, азенапина (Сафрис таблетки 5 мг №60 - 1242,2 руб.).Потребление антипсихотических препаратов с более высокой стоимостью 1 DDDчасто преобладало над потреблением более дешевых генерических препаратов.Анализ СС об НПР при применении АПБыло проанализировано 2114 СС, из них 1073 СС при применении типичных, и1041 СС — при применении атипичных АП. Мы использовали классификацию НПР АПпо Малину Д.И., выделяющую неврологические НПР (ЭПР), НПР со стороны психики(ЦНС), соматические НПР и осложнения — злокачественный нейролептический синдром(ЗНС), а также СС о неэффективности антипсихотиков.
Количество НПР при применении14отдельных АП в целом было пропорционально частоте их применения в РКПБ, а ихспектр соответствовал инструкции по применению.Доля ЭПР была достоверно выше в структуре НПР типичных АП по сравнению сатипичными (58,4 vs 25,1%, p<0,0001) (см. Рисунок 3). Наибольшее количество ЭПР и ихдоли в структуре НПР было отмечено при применении типичных АП галоперидола (240;70,6%), зуклопентиксола (117; 78,5%), трифлуоперазина (69; 75,0%), флуфеназина (41;91,1%) перициазина (28; 44,4%) и флупентиксола (23; 79,3%); атипичных АП рисперидона(116; 45,8%), арипипразола (24; 24%), амисульприда (23; 56,1%), оланзапина (15; 15,3%).Рисунок 3.
Сравнительная структура спонтанных сообщений об НПР приприменении типичных и атипичных антипсихотиков, зарегистрированных вподсистеме «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора, март 2009 – июнь 2016 гг., %В структуре НПР атипичных АП была достоверно выше доля соматических —метаболических и эндокринных НПР, токсического гепатита, нарушений кроветворения иНПР со стороны ЦНС (нарушения сна, настроения, галлюцинации, тревога) по сравнениюс типичными АП. Доля аллергических реакций и СС о неэффективности быласопоставимой.Анализ СС об ЭПР при применении галоперидола и рисперидонаЭПРприприменениигалоперидолаирисперидонавключалисиндромпаркинсонизма (ригидность мышц) — 22,4 и 22,9%, соответственно, акатизию (5,8 и22,4%, соответственно, p<0,0001), сочетанные ЭПР (29,6 и 30,2%, соответственно), чтосоответствует ранее проведенным исследованиям.15Средние суточные дозы АП были достоверно ниже у пациентов с ЭПР иорганической патологией ЦНС по сравнению с пациентами, страдающими шизофренией(13,8±0,6 vs 4,1±0,5 мг/сут.
галоперидола, p<0,0001; 4,74±0,15 vs 2,75±0,75 мг/сут.рисперидона, p=0,02).У пациентов с ЭПР женского пола средняя суточная доза галоперидола также быланиже (11,75±0,7 vs 14,9±0,9 мг, p=0,006), что говорит о повышенном риске ЭПР у этихпациентов.73,8% пациентов получали галоперидол в дозе ≤ 15 мг/сут., 95,1% пациентовполучали рисперидон в дозе ≤6 мг/сут., то есть в средних терапевтических дозах, чтообосновывает необходимость персонализации их дозирования.АнализсопутствующейпсихофармакотерапиипациентовсЭПРприназначении галоперидола и рисперидона.Мы провели анализ клинической значимости потенциальных межлекарственныхвзаимодействий галоперидола и рисперидона с одновременно назначенными АП идругими психотропными ЛС с помощью ресурса «Drug Interaction Checker» (см.
Рис. 4-5).Рисунок 4. Сравнительная структура комбинаций галоперидола с другимиантипсихотиками и психотропными средствами по их клинической значимостиПримечание: данных нет – для ЛС, не представленных в «Drug Interaction Checker»(амисульприд, зуклопентиксол, левомепромазин, перициазин, хлорпротиксен, феназепам)Потенциально опасными были комбинации галоперидола с АП хлорпромазином,рисперидоном,флуфеназином,тиоридазином,16трифлуоперазином,клозапином,кветиапином,другимипсихотропнымиЛСамитриптилином,кломипрамином,циталопрамом, эсциталопрамом, сертралином, венлафаксином, лития карбонатом.Рисунок 5.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
