Диссертация (1139774)
Текст из файла
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИКАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ –ФИЛИАЛ ФЕДЕРАЛЬНОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО БЮДЖЕТНОГООБРАЗОВАТЕЛЬНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГОПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ«РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ НЕПРЕРЫВНОГОПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ»На правах рукописиБурашникова Ирина СергеевнаКлинико-фармакологические подходы к оптимизации примененияантипсихотиков в психиатрическом стационаре(фармакоэкономика, фармакоэпидемиология, мониторинг побочныхреакций, фармакогенетика).14.03.06 – фармакология, клиническая фармакологияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:член-корр. РАН, д.м.н.,профессор Д.А.
СычевМосква - 20182ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ.....................................................................................................................5Актуальность диссертационного исследования.........................................................5Степень разработанности проблемы.............................................................................6Цель исследования........................................................................................................8Задачи исследования.....................................................................................................8Научная новизна результатов исследования.............................................................9Теоретическая и практическая значимость работы.................................................9Основные положения, выносимые на защиту...........................................................10Соответствие диссертации паспорту научной специальности..............................11Внедрение результатов в практику.......................................................................12Степень достоверности и апробация результатов...................................................12Личный вклад автора....................................................................................................13Публикации материалов исследования......................................................................14Объем и структура работы...........................................................................................14ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................151.1. Шизофрения: распространенность, социально-экономическое бремя, вкладосложнений антипсихотической терапии в затраты на лечение...........................151.2. Методы изучения частоты нежелательных побочных реакций.....................161.3. Нежелательные побочные реакции при применении антипсихотиков.............191.3.1. Соматические нежелательные побочные реакции при применении типичныхи атипичных антипсихотиков: структура, сравнительная частота...........................191.3.2.
Экстрапирамидные побочные реакции при применении типичных иатипичных антипсихотиков: структура, сравнительная частота..............................221.3.3 Влияние нежелательных побочных реакций антипсихотиков на качествожизни и комплаентность пациентов и затраты на их коррекцию.............................251.4. Полипрагмазия и лекарственные взаимодействия как фактор риска развитиянежелательных побочных реакций антипсихотиков.................................................281.5. Генетические факторы, влияющие на частоту нежелательных побочныхреакций антипсихотиков...............................................................................................3131.5.1Генетическиеполиморфизмыиихвлияниенабезопасностьантипсихотической терапии.........................................................................................321.5.2. Ген CYP2D6: клиническое значение, полиморфизмы, фенотипы, этническаявариабельность распространенности различных полиморфизмов...........................341.5.3.
Влияние генотипа по CYP2D6 на частоту экстрапирамидных реакций приприменении антипсихотиков........................................................................................37ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ...................................................................432.1. Этапы исследования...............................................................................................432.2. Клиническая характеристика пациентов на этапе фармакогенетическогоисследования..................................................................................................................452.3. Методы исследования............................................................................................482.3.1.
Качественный, количественный и структурный анализ спонтанныхсообщений о нежелательных побочных реакциях при применении типичных иатипичных антипсихотиков, зарегистрированных в подсистеме «Фармаконадзор»АИС Росздравнадзора...................................................................................................502.3.2. Методология ATC/DDD ВОЗ.............................................................................492.3.3.
Фармакоэкономический анализ минимизации затрат и расчет стоимости 1DDD препаратов антипсихотиков................................................................................502.3.4. Метод Глобальной оценки триггеров нежелательных явлений IHI (IHIGlobal Trigger Tool — IHI GTT) (метод Глобальных триггеров)..............................512.3.5.Оценкапотенциальныхклиническизначимыхмежлекарственныхвзаимодействий с помощью электронного ресурса «Drug Interaction Checker».....532.3.6. Генотипирование на выявление полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6(аллеля CYP2D6*4) (маркер 1846G>A).......................................................................532.3.7.
Статистическая обработка результатов исследования....................................56ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ....................573.1. Анализ расходов на закупку и потребления антипсихотиков в РКПБ в 20082012 гг.............................................................................................................................573.1.1.
Анализ расходов на закупку антипсихотиков в РКПБ в 2008-2012гг............593.1.2. Анализ потребления антипсихотиков в РКПБ в 2008-2012 гг........................6043.1.3. Фармакоэкономический анализ минимизации затрат (расчет стоимости 1DDD типичных и атипичных антипсихотиков)..........................................................643.2. Анализ нежелательных побочных реакций при применении типичных иатипичных антипсихотиков, зарегистрированных в подсистеме «Фармаконадзор»АИС Росздравнадзора...................................................................................................713.2.1.
Анализ количества и динамики подачи спонтанных сообщений онежелательных побочных реакциях при применении типичных и атипичныхантипсихотиков..............................................................................................................713.2.2. Анализ структуры нежелательных побочных реакций при применениитипичных и атипичных антипсихотиков (по виду осложнений)..............................753.2.3. Анализ экстрапирамидных реакций при применении галоперидола ирисперидона(структура,режимдозированияантипсихотиков,оценкапотенциальных межлекарственных взаимодействий, тактика коррекции).............843.3. Анализ частоты экстрапирамидных реакций в РКПБ.........................................943.3.1.
Анализ частоты назначения корректоров экстрапирамидных реакций вРКПБ...............................................................................................................................943.3.2. Анализ частоты экстрапирамидных реакций среди пациентов, страдающихшизофренией, с помощью методологии Глобальных триггеров..............................973.3.3. Анализ затрат и потребления корректоров экстрапирамидных реакций вРКПБ в 2008-2012 гг....................................................................................................1013.4. Фармакогенетическое исследование ассоциации носительства полиморфизмаrs3892097генаCYP2D6(CYP2D6*4)(маркер1846G>A)иразвитияэкстрапирамидных реакций при применении галоперидола..................................103ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ...........106ВЫВОДЫ.....................................................................................................................119ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................121ПРИЛОЖЕНИЯ...........................................................................................................122БЛАГОДАРНОСТИ.....................................................................................................128СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ….....................................................................................130СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................1325ВВЕДЕНИЕАктуальность диссертационного исследованияШизофрения является одним из наиболее распространенных и самымдорогостоящим из психических расстройств в связи с высокой стоимостьюлечения, а также затратами, связанными с инвалидизацией, преждевременнойсмертностью и другими неблагоприятными социальными последствиями [209,271].Серьезную проблему при лечении шизофрении представляет высокаячастота отказов пациентов от психофармакотерапии, которая достигает 75% [167,189].Некомплаентностьприводиткрецидивамзаболевания,частымгоспитализациям и увеличению экономических затрат [73, 98, 106, 160, 162, 243].Основными лекарственными средствами (ЛС) для лечения шизофрении являютсятипичные и более дорогостоящие атипичные антипсихотики [150, 240].Распространенной причиной отказа от лечения являются нежелательныепобочныереакции(НПР)антипсихотиков,снижающиекачествожизнипациентов, в частности, экстрапирамидные расстройства (ЭПР), гиперседация,увеличение массы тела и нарушения сексуальной функции [69, 155, 185, 216].Ожидалось, что за счет фармакологических особенностей взаимодействия срецепторами дофамина и серотонина атипичные антипсихотики в меньшейстепени будут вызывать развитие ЭПР и гиперпролактинемии [142, 151, 156, 166,206], что должно было способствовать повышению комплаентности психическибольных.
В результате, назначение атипичных антипсихотиков значительновозросло как в Российской Федерации, так и во всем мире [11, 263]. Однако, впоследствии не было выявлено значимых различий между типичными иатипичными антипсихотиками по частоте и выраженности различных ЭПР [80,146, 164, 182, 219, 222], а частота отказов от лечения при шизофрениисохраняется на высоком уровне [127, 138]. При этом, при применении атипичныхантипсихотиков гораздо чаще развиваются нейро-эндокринные нарушения и6метаболический синдром, которые не только снижают качество жизни пациентов,но и повышают риск сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета [95].Развитие ЭПР и/или соматических НПР требует дополнительных затрат дляих фармакологической коррекции и/или лабораторного мониторинга. При этом,наиболее часто применяемые для коррекции ЭПР антипаркинсоническиеантихолинергическиелекарственныесредства(ЛС)(центральныехолиноблокаторы (ЦХ), такие как тригексифенидил и бипериден), вызывают НПРсо стороны центральной (ЦНС) и периферической нервной системы, эйфорию ипатологическое пристрастие [59, 165, 190, 193], а также снижают эффективностьтерапии антипсихотиками [3].Риск развития НПР ЛС возрастает при наличии факторов, влияющих на ихфармакокинетику и фармакодинамику, что может быть связано в том числе сгенетической предрасположенностью, а именно с наличием полиморфизмовгенов, ответственных за синтез ферментов биотрансформации и рецепторовмишеней.Выборконкретногоантипсихотикарекомендуетсяпроводитьвсоответствии с клиническими особенностями заболевания и индивидуальнымриском развития того или иного осложнения.Степень разработанности проблемыВпсихиатрическойантипсихотикамиипрактикеширокораспространеныполитерапияполипрагмазия.
Исследование отечественных авторовпоказало, что более 90% лекарственных препаратов (ЛП), применяемых впсихиатрическомстационаре,вступаютвклиническизначимыефармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия, что можетприводить к снижению эффективности терапии или развитию НПР [21].С увеличением количества одновременно назначенных антипсихотиковвозрастает риск их передозировки [67], увеличивается частота гиперседации игиперпролактинемии [113, 208], метаболического синдрома [92] и даже рисклетального исхода [147]. При одновременном назначении двух и более атипичных7антипсихотиков увеличивается частота ЭПР [81, 83]. В Российской Федерацииранее не проводилось исследований, оценивающих вклад лекарственныхвзаимодействий в повышение риска развития ЭПР.Случаи развития такого осложнения антипсихотической терапии, какзлокачественный нейролептический синдром (ЗНС), у близких родственниковподтвержаютвлияниегенетическихфакторовнарискНПР[197].Вбиотрансформации многих антипсихотиков принимает участие цитохром CYPР450 2D6, кодируемый геном CYP2D6, имеющим более 150 полиморфизмов [253].Выделяют полиморфизмы гена CYP2D6, кодирующие синтез фермента сосниженной, нормальной и повышенной функцией или приводящие к егоотсутствию [74].
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
