Диссертация (1139727), страница 51
Текст из файла (страница 51)
Эквивалентность профилей растворения для всех исследуемыхЛС подтверждает тот факт, что незначительные пострегистрационные изменения (такие как смена поставщика капсул для омепразола и лоперамида, или349смена поставщика АФС для метопролола, катпоприла+гидрохлоротиазида иметформина+гликлазида) не оказывают существенного влияния на биофармацевтические свойства лекарственных средств, причем вне зависимости откласса БКС для действующего вещества.7.3. Выводы к главе 7.1. Предложены методики проведения СТКР для 5 ЛС при пострегистрационных изменениях: лоперамид, капсулы 2 мг, омепразол, капсулы кишечнорастворимые 20 мг, каптоприл+гидрохлоротиазид, таблетки 50+25 мг, метформин+гликлазид таблетки 40+500 мг, метопролол, таблетки пролонгированного действия 100 мг.
При 1 степени изменений вне зависимости от класса БКС(омепразол, лоперамид) и 2 степени изменений для ЛС 1/3 класса БКС (метопролол) СТКР проводили в среде КК; при 2 степени изменений для ЛС 2/4класса БКС (каптоприл+гидрохлоротиазид, метформин+гликлазид) СТКРпроводили в 3 средах растворения рН 1,2, 4,5, 6,8 + среда КК.2. Было установлено, что для всех исследуемых ЛС при проведении СТКРдостигаются условия «sink conditions», за исключением гликлазида в средахрастворения рН 1,2 и 4,5, что связано с его «низкой» растворимостью в слабокислых средах растворения.3.
По результатам исследования СТКР было установлено, что для всех исследуемых ЛС профили растворения были эквивалентны во всех средах. Эквивалентность профилей растворения для всех исследуемых ЛС подтверждаеттот факт, что незначительные пострегистрационные изменения не оказываютсущественного влияния на биофармацевтические свойства лекарственныхсредств, причем вне зависимости от класса БКС для действующего вещества.350ОБЩИЕ ВЫВОДЫ1. Проведен информационный поиск и обзор литературы по актуальнымаспектам планирования, выполнения и интерпретации результатовисследований по оценке эквивалентности in vitro и моделированиявысвобождения лекарственных средств в ЖКТ. Установлено, что тест«Растворение» и ТКР применяется на ряде этапов жизненного цикларазвития лекарственных средств: на стадии разработки лекарственного средства, проведения клинических исследований (выбор серииклинического кандидата; дополнение к исследованиям БЭ для основной дозировки ЛС; замена исследований БЭ для дополнительных и, внекоторых случаях, основной дозировки ЛС); на стадии экспертизыкачества ЛС в регуляторном органе; при масштабировании производства и пострегистрационных изменениях; а также при рутинном контроле качества ЛС, причем условия и методология ТКР имеет своиособенности для каждого из этапа жизненного цикла ЛС.2.
Разработаны методики, выполнены исследования кинетики растворения и валидация количественного определения высвободившегосяЛВ для инновационного лекарственного средства (Никавир®, МННфосфазид) и его фиксированной комбинации (Фосфаладин, МННфосфазид + ламивудин). Показана эквивалентность профилей двухдозировок препарата Никавир 200 мг и 400 мг в условиях теста в трехсредах растворения рН 1,2, 4,5, 6,8, а также неэквивалентность препарата Фосфаладин и комбинации Никавир®+Эпивир® по фосфазиду всредах растворения рН 4,5 и 6,8 в связи со «сверхдискриминаторностью» условий СТКР.3. Разработаны методики и проведены исследования кинетики растворения для ряда отечественных и зарубежных воспроизведенных ле-351карственных средств (38 препаратов) в качестве дополнения исследования БЭ (выбор серии клинического кандидата). Показано, что дляотдельных ЛС следует исключить из условий СТКР одну или несколько из 3-х сред рН 1,2, 4,5, 6,8 в связи с возможной нестабильностью или нерастворимостью АФС.4.
Разработаны методики и проведены исследования кинетики растворения для ряда отечественных и зарубежных воспроизведенных лекарственных средств (8 препаратов) в качестве замены исследованияБЭ для дополнительных дозировок ЛС. Показано, что для ЛС, абсорбция которых лимитируется кишечной проницаемостью (на примере метформина) рекомендуется применение «основного» дизайнаСТКР (относительно собственной дозировки, прошедшей БЭ).5. Проведены исследования СТКР и БЭ для воспроизведенных ЛС (суппозитории мелоксикама, таблетки капецитабина) относительно оригинальных препаратов.
Показано, что как для суппозиториев мелоксикама, так и для таблеток капецитабина результаты исследованияСТКР in vitro качественно, но не количественно коррелируют с результатами БЭ in vivo, при этом методика СТКР для таблеток капецитабина является «сверхдискриминаторной» при рН 4,5.6. Проведена оценка возможности замены исследования БЭ на СТКРсогласно процедуре «биовейвер» для ЛС немедленного высвобождения 2 класса БКС (кетопрофен, пироксикам). Показано, что такая замена возможна, если (а) ВВ, входящие в состав исследуемых ЛС,представлены в Главе 6, при этом ВВ, потенциально влияющие намоторику или проницаемость в ЖКТ, качественно и количественносходны, (б) АФС высвобождается не менее чем на 85 % в течение 30мин в средах растворения рН 1,2, 4,5 и 6,8 для исследуемого и рефе-352рентного ЛС, (в) профили растворения исследуемого и референтногоЛС эквивалентны в трех средах растворения рН 1,2, 4,5 и 6,8.
В томслучае, если хотя бы одно из вышеуказанных условий не выполняется, для исследуемых ЛС необходимо проведение исследования БЭ invivo.7. Разработаны методики и проведены исследования кинетики растворения для ряда отечественных воспроизведенных лекарственныхсредств (5 препаратов) при пострегистрационных изменениях.
Установлена эквивалентность профилей растворения для всех исследуемых ЛС до и после изменений. Показано, что незначительные пострегистрационные изменения не оказывают существенного влияния набиофармацевтические свойства лекарственных средств, причем внезависимости от класса БКС для АФС.8. Обобщены рекомендации для проведения СТКР для решения разныхцелей и задач при разработке лекарственных средств, предложенатрехэтапная схема выполнения исследования (планирование исследования – выбор дизайна теста исходя из этапа жизненного цикла ЛС,выполнение исследования, обработка и интерпретация результатов).Показана принципиальная прогностическая ценность результатов исследования кинетики растворения при моделировании высвобождения лекарственных средств в ЖКТ.353ЛИТЕРАТУРА1.О федеральной целевой программе «Развитие фармацевтической и ме-дицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 годаи дальнейшую перспективу: постановление Правительства Российской Федерации от 17.02.2011 № 91 // Собрание законодательства РФ.
— 2011. — № 12.— Ст. 1628.2.Стратегия инновационного развития Российской федерации на периоддо 2020 года: распоряжение Правительства Российской Федерации от8.12.2011 г. № 2227-р // Собрание законодательства РФ. — 2012. — № 1. —Ст. 216.3.Об утверждении стратегии развития фармацевтической промышленно-сти Российской Федерации на период до 2020 года: приказ Министерствапромышленности и торговли Российской Федерации от 23.10.2009 г.
№ 965 //Консультант Плюс. Законодательство. ВерсияПроф [Электронный ресурс] /АО «Консультант Плюс». — М., 2009.4.Об утверждении Стратегии развития медицинской науки в РФ на пери-од до 2025 года: распоряжение Правительства Российской Федерации от28.12.2012 № 2580-р // Собрание законодательства РФ. — 2013. — № 2. —Ст. 111.5.Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств(ЖНВЛП):распоряжениемПравительстваРоссийскойФедерацииот07.12.2016 N 2199-р // Собрание законодательства РФ. — 2011.
— № 51. —Ст. 7544.6.Об утверждении перечня стратегически значимых лекарственныхсредств, производство которых должно быть обеспечено на территории Российской Федерации для лечения наиболее распространенных заболеваний:распоряжение Правительства Российской Федерации от 06.07.2010 №1141 //Консультант Плюс. Законодательство. ВерсияПроф [Электронный ресурс] /АО «КонсультантПлюс». — М., 2010.3547.Биофармацевтическая классификация жизненно необходимых и важ-нейших лекарственных средств / Г.
В. Раменская [и др.] // Фармация. — 2011.— №5. — С. 3-11.8.Биофармацевтическая классификационная система стратегически зна-чимых лекарственных средств / И. Е. Шохин [и др.] // Биофармацевтическийжурнал. — 2011. — Т. 3. — №4. — С. 3-9.9.Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарст-венных средств: Методические указания / под ред. В. Г. Кукеса, В .П. Фисенко. — М., 2004. — 34 с.10.Оценка биоэквивалентности лекарственных средств: Методическиеуказания / под ред.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
