Диссертация (1139727), страница 47
Текст из файла (страница 47)
Среднее значения рН в верхнем отделе тонкого кишечника составляет5,8 - 6,5 (1 – 2 единицу выше значения рКа кетопрофена), что означает долюионизированной формы кетопрофена 90 – 99 % согласно уравнению Гендерсона-Гассельбаха. Руководство ВОЗ допускает процедуру «биовейвер» дляЛС 2 класса БКС со слабокислотными свойствами и «высокой» растворимостью при рН 6,8, при этом Руководства ЕМА и FDA такой возможности недопускают.Абсорбция и проницаемостьПроницаемость ЛС следует классифицировать как «высокую», если егостепень абсорбции, определенная в исследованиях массобаланса или по абсолютной биодоступности, превышает 90 % (FDA) или 85 % (ЕМА, ВОЗ).Кроме того, данные по проницаемости, определенные на добровольцах in vivo могут быть дополнены данными in situ, например, на фрагменте кишечника крыс, а также in vitro на монослое клеток Сасо-2.
Коэффициент распределения log P также обычно коррелирует с проницаемостью ЛС (для ЛС, аб-316сорбирующихся путем пассивного транспорта и не являющихся субстратомгликопротеина Р).Кетопрофен следует классифицировать как ЛС с «высокой» проницаемостью, так как он быстро и практически полностью абсорбируется привнутреннем применении (абсолютная биодоступность более 90 %). Данные о«высокой» проницаемости кетопрофена подтверждаются результатами исследований in situ, in vitro, in silico (log P).
Интенсивный метаболизм кетопрофена также свидетельствует о его высокой проницаемости.Таким образом, кетопрофен может быть однозначно и достоверноклассифицирован как ЛС с «высокой» проницаемостью.Классификация по БКССогласно всем Руководствам по процедуре «биовейвер», кетопрофенследует отнести ко 2 классу БКС, отдельные авторы относят его к ЛС «награнице» между 1 и 2 классом БКС.Yazdanian с соавт. относят кетопрофен к1 классу БКС, основываясь лишь на данных по его растворимости при рН 7,4,но не во всем физиологическом диапазоне рН. Принимая во внимание данные по метаболизму кетопрофена, его следует отнести ко 2 классу BDDCS.Риски, связанные с составом ВВ и технологией производстваПолнота абсорбции кетопрофена для ЛФНВ, судя по опубликованнымданным по исследованиям БЭ/БД, является устойчивой величиной и зависитот фармацевтических факторов, поэтому риски, связанные с отсутствием БЭпо AUC, являются очень низкими.
Кроме того, данные риски могут бытьснижены, если в составе ВВ исследуемых ЛФНВ кетопрофена содержатсятолько те ВВ (в сходных количествах), которые приведены в Таблице 6.2.1.В отличие от полноты абсорбции, на скорость абсорбции (т.е. на БЭ поCmax) могут влиять ряд фармацевтических факторов, например, ВВ, способствующие смачиванию или солюбилизации ЛС, корригенты рН и другие. Вприсутствии таких ВВ может наблюдаться увеличение скорости высвобождения в среде желудочного сока, что потенциально может увеличить скорость всасывания. Как было указано выше, при приеме кетопрофена с пищей317возрастает Tmax и снижается Cmax (то есть скорость всасывания снижается).Поскольку прием кетопрофена с пищей допускается ИМП, можно сделатьпредположение, что снижение Cmax кетопрофена не является критичным фактором с точки зрения его эффективности и безопасности.Литературные данные о сравнительном поведении ЛФНВ кетопрофенав условиях in vivo и in vitro ограничены, однако такие исследования проводились для других НВПС – слабых кислот 2 класса БКС со сходными физикохимическими и биофармацевтическими свойствами.
Например, в 25 исследованиях БЭ препаратов ибупрофена в Германии в таблетках немедленного высвобождения в дозировках 200 – 600 мг было установлено, что для 14 ЛС небыла достигнута БЭ по Cmax, в то время как для AUC БЭ наблюдалась во всех25 исследованиях. Несколько сравнительных исследований БД для другихНПВС (сулиндак, индометацин, флубипрофен, лорноксикам, диклофенак натрия, пироксикам) показали, что различия в Tmax или Cmax для таких ЛС весьма вероятны, при этом различия в AUC не наблюдаются. Следует отметить,что при проведении теста «Растворение» или СТКР при значениях рН, близких к нейтральным, различия в профилях растворения таких ЛС не наблюдалось (недостаточно дискриминаторные условия).Таким образом, для НВПС-слабых кислот 2 класса БКС вероятны различия по скорости всасывания, которая зависят от фармацевтических факторов, и маловероятны различия по полноте всасывания, которая не зависит отсостава ВВ и/или технологии производства.Оценка эквивалентности in vitroВ базе данных FDA приводятся следующие условия изучения кинетикирастворения для капсул кетопрофена: среда растворения 0,05 М фосфатныйбуфер рН 7,4, 1000 мл, лопастная мешалка, 50 об/мин, точки отбора проб 10,20, 30, 45 мин.
Условия ТКР для таблеток кетопрофена в той же базе следующие: среда растворения SIF без ферментов, рН 7,4, 900 мл, лопастнаямешалка, 50 об/мин, точки отбора проб 10, 20, 30, 45, 60 мин. Следует отметить, что число оборотов для Аппарата 2 (50 об/мин), приведенное в базе318данных FDA не рекомендуется в Руководстве ВОЗ, поскольку при таких низких скоростях для нераспадающихся таблеток возможно образование конуса,что влияет на скорость высвобождения ЛВ.По результатам собственных исследований СТКР препаратов кетопрофена было показано, что наиболее дискриминаторной средой растворенияявляется 0,1 М HCl pH 1,2 (слабокислая среда, моделирующая желудочныйсок).
Так, только в данной среде были установлены различия в профилях растворения для двух ЛФ кетопрофена, одна из которых содержала солюбилизатор – ДДСН (профиль растворения ЛФ с ДДСН был быстрее). В средах растворения рН 4,5 и 6,8 наблюдалось полное высвобождение и эквивалентностьпрофилей растворения без математической оценки (недостаточно дискриминаторные условия). Следует учитывать, что при проведение СТКР высокихдозировок препаратов кетопрофена в слабокислых средах без прибавлениясолюбилизаторов может наблюдаться лишь частичное высвобождение ЛВ,при этом не будут обеспечиваться «sink conditions» и достоверность результатов.Таким образом, для оценки эквивалентности препаратов кетопрофенаin vitro необходимо изучение СТКР в нескольких средах растворения (рН 1,2– 6,8), при этом наиболее дискриминаторной из них будет среда растворениярН 1,2.Риски для пациентов, связанные с отсутствием биоэквивалентностиДля принятия корректного решения по возможности проведения процедуры «биовейвер» для препаратов кетопрофена необходимо оценить возможные риски для пациентов, связанные с медицинским применением небиоэквивалентного ЛС.
Так, применение небиоэквивалентного ЛС кетопрофена с более низкой относительной БД (AUC) может привести к снижениютерапевтического эффекта: противовоспалительного и анальгезирующегодействия, в то время как более высокая относительная БД может привести кповышению рисков НЛР, особенно связанных с ЖКТ, как наиболее распространенных. Следует также принимать во внимание, что кетопрофен не при-319меняется для купирования неотложных состояний и имеет широкий терапевтический индекс, а также был включен в список ЛС, которые могут быть зарегистрированы без проведения исследований БЭ в Германии.Как было отмечено выше, СТКР может в некоторых случаях не выявлять различия в скорости абсорбции для слабых кислот 2 класса БКС с «высокой» растворимостью при рН 6,8, поэтому процедура «биовейвер» возможна для таких ЛС только в том случае если риски, связанные с отсутствием БЭ с точки зрения эффективности и безопасности для пациентов не являются критическими.
Famaey с соавт. отмечал, что уровень концентрации кетопрофена в плазме у пациентов является высоко вариабельным и не коррелирует с терапевтическим эффектом. Orme с соавт. также указывал, что между терапевтическим эффектом и уровнями содержания кетопрофена в плазмекрови отсутствует явная корреляция. Отдельными авторами такая корреляция все-таки была установлена для купирования острой боли и концентрациями кетопрофена в плазме крови (наибольший анальгезирующий эффекткетопрофена наблюдался спустя 2 ч, на уровне Tmax).Риски для пациентов, связанные с различиями Cmax для НПВС являютсяболее критичными в том случае, если препарат используется для снятия острой боли, а не хронической (кетопрофен применяется в обоих указанныхслучаях).
Однако в ИМП кетопрофена указано, что он может применяться спищей для снижения НЛР, связанных с ЖКТ. Поскольку при приеме кетопрофена с пищей его Cmax снижается вдвое, в то время AUC остается неизменным, можно сделать заключение о низких рисках для пациентов при различной скорости всасывания кетопрофена.Таким образом, можно сделать заключение, что риски для пациентовсвязанные с возможно неБЭ являются низкими, поскольку, с одной стороны,полнота всасывания кетопрофена (AUC) не зависит от фармацевтическихфакторов, а Cmax не оказывает достоверного влияния на его терапевтическийэффект.320Предыдущие рекомендации по процедуре «биовейвер» для НПВС со слабокислотными свойствами 2 класса БКСВ Руководстве по БКС FDA (2001 г.) процедура «биовейвер» допускалась только для 1 класса БКС.
Последующие дискуссии в научном фармацевтическом сообществе привели к рекомендации о возможности примененияпроцедуры биовейвер для некоторых ЛС 2 и 3 класса БКС, что впоследствиинашло отражение в Руководстве ВОЗ (2006 г.). В Руководстве было отмечено, что в области всасывания в ЖКТ слабые кислоты 2 класса БКС с «высокой» растворимостью при рН 6,8 ведут себя аналогично ЛС 1 класса БКС.Международная Фармацевтическая Федерация (FIP) подготовила 2 монографии по биовейверу: на ибупрофен и диклофенак натрия/калия с положительным научно-обоснованным заключением о возможности применения процедуры «биовейвер» для данных НПВС-слабых кислот 2 класса БКС.
Кетопрофен имеет схожие физико-химические и биофармацевтические свойства посравнению с ибупрофеном, что продемонстрировано в Таблице 6.2.1.Таблица 6.2.1.Сравнение физико-химических и биофармацевтических свойств кетопрофенаи ибупрофена4,5 – 4,6log P(октанолвода)3,684,4 – 4,83,1 – 3,2pKaАФСибупрофенкетопрофенБиофармацевтические свойстваРастворимость при 37 oC,Peff in vivo,мг/млсм/с (люди)pH 1,0 – pH 4,5 – pH 6,81,2 (а)4,6 (b)0,0380,0843,378 x 10-40,130,4940,768,4 ± 3,3 x10-4Papp, см/с(монослойCaco-2)БД, %53 x 10-6около 10040,6 x 10-6около 90(a) – pH 1,0 для ибупрофена, pH 1,2 для ибупрофена;(b) – pH 4,5 для кетопрофена, pH 4,6 для кетопрофена.В 2011 году, как было указано в обзоре литературы, Alvarez с соавт.показали, что методики СТКР по процедуре «биовейвер» являются недостаточно дискриминаторными для выявления различий в Cmax ЛФНВ ибупрофена, причем вне зависимости от скорости вращения мешалки (50 или 75об/мин).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
