Диссертация (1139727), страница 43
Текст из файла (страница 43)
Данные об активных метаболитах кетопрофена отсутствуют. Кетопрофен не является индуктором метаболических ферментов. Менее 1 % от дозы кетопрофена элиминируется с мочой в неизменном виде, втом время как 65 – 74 % выводится в виде глюкуронида. Плазменный кли-293ренс кетопрофена составляет около 0,08 л/кг/ч (5,7 л/ч). Период полувыведения кетопрофена составляет 2-4 ч.Влияние пищиВ ИМП для препаратов кетопрофена имеется указание о необходимости приема препарата во время еды, или с молоком, для снижения НЛР, связанных с негативным воздействием на ЖКТ. При приеме с пищей общаябиодоступность (AUC) кетопрофена не изменяется, в то время как скоростьабсорбции снижается. Cmax кетопрофена при приеме с пищей снижается примерно вдвое, при этом Tmax увеличивается от 1,2 ч (при приеме натощак) до 2ч. Кроме того, концентрация кетопрофена в плазме крови колеблется в зависимости от времени суток: при приеме с утра скорость всасывания кетопрофена выше, чем вечером.ФАРМАКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫВспомогательные веществаВспомогательные вещества, представленные в препаратах кетопрофена, зарегистрированных к медицинскому применению в странах Европы иСША, а также диапазоны содержания вспомогательных веществ в ЛС кетопрофена, зарегистрированных к медицинскому применению в США, приведены в Таблице 6.1.2.Таблица 6.1.2.Вспомогательные вещества, представленные в препаратах кетопрофена,b, зарегистрированных к медицинскому применению в странах Европы и СШАc, атакже диапазоны содержания вспомогательных веществ в ЛС кетопрофена,зарегистрированных к медицинскому применению в СШАdВспомогательное веществокальция гидрофосфаткасторовое масло, гидрированноеМКЦцеллюлозакроскармеллоза натрияэтилцеллюлозаСтраны/препаратыФранция(1-5)Финляндия(6)Финляндия(6-8) Румыния(9)Финляндия(10)Канада(11) Чехия(12) Финляндия(7,10) Франция(1315) Венгрия(16) Румыния(9)Исландия(17)Диапазонсодержания ВВ(мг)104 - 8500,93 - 38e4,6 – 1385e44 – 1702 – 1801,0 – 121e294желатинглицерингидроксиэтилцеллюлозагипромеллозалактозамакроголымагния стеаратманнитолповидонпропиленгликольрибофлавина натрияфосфатшеллаккремния диоксиднатрия лаурилсульфатнатрия крахмалгликоляткрахмалкрахмал прежелатинизированныйсахарозаталькaГермания(18) Финляндия(7,10) Франция(5,19) Нидерланды(20)Финляндия(6)Франция(1-5)Чехия(12) Финляндия(6) Франция(13-15) Венгрия(16)Канада(11) Чехия(12,21-23) Германия(18,24-27)Дания(28) Испания(29,30) Финляндия(31)Франция(1-5,13-15,19) Венгрия(16,32)Нидерланды(20) Норвегия(33) Португалия(34)Румыния(9,35,36) Швеция(37,38) Словакия(39,40)Великобритания(41) США(42-45)Чехия(12) Франция(13-15) Венгрия(16)Канада(11) Чехия(12,21-23) Германия(18,24-27)Дания(28) Испания(29,30) Финляндия(7,8,10,31)Франция(1-5,13-15,19) Венгрия(16,32)Нидерланды(20) Норвегия(33) Португалия(34)Румыния(9,35,36) Швеция(37,38) Словакия(39,40)Великобритания(41) США(42-45)Финляндия(8)Чехия(22) Румыния(35,36) Словакия(40)США(42-44)Франция(5)1 – 756e0,13 - 2242 – 120,8 – 53723 – 1020e0,12 – 961e0,15 – 401e33 – 9920,17 – 801,5 – 148Исландия(17) США(43,44)4,4 – 25Канада(11) Чехия(12,21,22) Германия(18,25) Фин0,50 - 100ляндия(7,10) Франция(1-5,13-15,19) Венгрия(16) Исландия(17) Нидерланды(20) Норвегия(33) Румыния(9,35) Швеция(38) Словакия(39,40) США(42-44)Канада(11) Германия(24,26,27) Финляндия(6)0,65 – 52США(42-45)Финляндия(8) США(42-44)2 – 876eЧехия(12,22) Германия(18,27) Финляндия(7,8,10)0,44 – 1135eФранция(1-5,13-15,19) Венгрия(16) Исландия(17)Нидерланды(20) Норвегия(33) Румыния(35,36) Швеция(38) Словакия(40) США(42-44)Чехия(12) Финляндия(6) Франция(13-15) Венгрия(16)5,0 – 600Румыния(9)Исландия(17)12 – 900Чехия(22) Испания(29) Финляндия(7,10) Ислан0,10 – 220eдия(17) Румыния(35) Словакия(40)в таблицу не включены вспомогательные вещества и красители, входящие в состав покрытия таблетки, а также желатин в составе капсулbв таблице не представлены следующие лекарственные формы: таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкойcИсточники данных: Финляндия http://www.fimea.fi (дата обращения 01-03-2011); Дания,http://www.dkma.dk (дата обращения 01-03-2011); Канада, www.hc-sc.gc.ca (дата обращения 25-02-2011); Испания, http://www.aemps.es (дата обращения 26-02-2011); Чехия,www.sukl.cz (дата обращения 26-02-2011); Германия, www.rote-liste.de (дата обращения27-02-2011); Дания, www.dkma.dk (дата обращения 27-02-2011); Испания, www.aemps.es(дата обращения 27-02-2011); Франция, www.theriaque.org (дата обращения 04-03-20131);295Венгрия, www.ogyi.hu (дата обращения 05-03-2011); Исландия, http://www.imca.is (датаобращения 06-03-2011); Нидерланды, www.cbg-meb.nl (дата обращения 06-03-2011); Норвегия,www.legemiddelverket.no(датаобращения11-03-2011);Португалия,www.infarmed.pt (дата обращения 11-03-2011); Румыния, www.anm.ro (дата обращения 1103-2011); Швеция,www.lakemedelsverket.se (дата обращения 11-03-2011); Словакия,www.sukl.sk (дата обращения 11-03-2011); Великобритания, www.medicines.org.uk/emc(дата обращения 11-03-2011); США, http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm (датаобращения 11-03-2011).dСША: База данных вспомогательных веществ FDA,http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ucm113978.htm (дата обращения 31-12-2012)eВерхняя граница диапазона содержания вспомогательных веществ, возможно, являетсязавышенной для ЛФНВ.Торговые название препаратов приведены в том виде, в котором они зарегистрированы кмедицинскому применению в данной стране.1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17.18.19.20.21.22.23.24.25.26.27.28.29.30.31.32.33.34.35.36.37.KETOPROFENE ARROW 150 mg cp séc.KETOPROFENE BIOGARAN 150 mg cp séc.KETOPROFENE EG 150 mg cp séc.KETOPROFENE TEVA 150 mg cp séc.PROFEMIGR 150 mg cp séc.KETO 25/-50/-100 mg tabletti, kalvopäällysteinen.Ketomex 50/-100 mg kalvopäällysteiset tabletit.Ketorin 50 mg kapseli, kova.KETOPROXIN 50/-100 mg, comprimate filmate.Ketomex 25 mg kalvopäällysteinen tabletti.Ketoprofen Capsules BP 50 mg.PROFENID 100 mg, potahované tablety.KETOPROFENE RANBAXY 100 mg cp pellic.KETUM 100 mg cp pellic.PROFENID 100 mg cp pellic.Profenid 100 mg filmtabletta.Orudis, 200 mg forðahylki, hart.Gabrilen® GS gegen Schmerzen Tabletten 25 mg.TOPREC 25 mg cp.Rilies®, tabletten 25 mg.Ketonal, tvrdé tobolky 50 mg.Ketonal forte, potahované tablety 100 mg.PROFENID 50 mg, tvrdé tobolky.Alrheumun® Kapseln 50 mg.Gabrilen® 50 mg/-100 mg Hartkapseln.Spondylon® Kapseln 100 mg.Alrheumun® -forte Kapseln 100 mg.Orudis, hårde kapsler 50 mg og 100 mg.Ketoprofeno ratiopharm 50 mg cápsulas.Orudis 50 mg cápsulas.Ketorin 100 mg kapseli, kova.Profenid 50 mg kapszula.ZON 50 mg kapsler, harde.PROFENID 100 mg cápsulas.KETONAL FORTE 100 mg COMPRIMATE FILMATE.RUBIFEN 100 mg, comprimate filmate.Orudis 50/-100 mg kapsel, hård.29638.Zon 50 mg, kapsel, hård.39.Ketonal 50 mg, tvrdé kapsuly .40.Ketonal forte 100 mg, filmom obalené tablety.41.Orudis 50/-100.42.KETOPROFEN capsule 50/-75 mg [Physicians Total Care, Inc.].43.KETOPROFEN capsule 50/-75 mg [Mylan Pharmaceuticals Inc.].44.KETOPROFEN capsule 50/-75 mg [Rebel Distributors Corp].45.KETOPROFEN capsule 50/-75 mg [TEVA Pharmaceuticals USA Inc]._____________________________________________________________________________Данные по ВВ для ЛС кетопрофена, зарегистрированных к медицинскому применению с странах с высоким уровнем соблюдения требованийICH и GMP приведены исходя из предположения, что для вышеупомянутыхЛС регуляторными органами данных стран была доказана эффективность ибезопасность (на основании результатов КИ или исследований БЭ).
В связи сэтим делается предположение, что данные ВВ являются безопасными и неоказывают значимого влияния на БД препаратов кетопрофена в ЛФНВ.Исследования биоэквивалентности in vivoВ литературе отсутствуют данные о результатах исследований БЭ дляЛФНВ кетопрофена, при этом имеется ряд статей по сходной тематике. Neuvonen с соавт. исследовал влияние антацида (магния гидроксида) на абсорбцию НПВС: кетопрофена, ибупрофена и диклофенака.
Исследование проводилось на 6 здоровых добровольцах-женщинах, принимавших таблетки кетопрофена 50 мг, запивая их либо 150 мл воды, либо водой, содержащей 850 мгмагния гидроксида. Было установлено, что магния гидроксид не оказываетсущественного влияния на скорость или степень абсорбции кетопрофена.В рандомизированном перекрестном исследовании оценивали относительную БД кетопрофена (жидкая ЛФ относительно таблеток) после однократного внутреннего применения в дозировке 25 мг на 16 здоровых добровольцах-мужчинах.
Полнота абсорбции у исследуемых ЛС статистическидостоверно не отличалась, в то время как скорость абсорбции (Cmax выше на70 % и Tmax быстрее на 15 мин) была быстрее для ЛФ в форме раствора. Всравнительном ФК-исследовании на 4 беспородных собаках препаратов ке-297топрофена в форме суспензии и раствора после приема натощак не наблюдалось статистически достоверных различий по Cmax и AUC.РастворениеЛитературные данныеВ Фармакопее США отсутствуют спецификации для ЛФНВ кетопрофена. В Монографии 1090 «Исследования биоэквивалентности in vivo», представленной в Фармакопее США, для кетопрофена приведены следующие условия по его оценке эквивалентности in vitro: среда растворения: фосфатныйбуферный раствор рН 7,4, Аппарат 2 при 50 об/мин, норма: не менее 80% (Q)должно высвободиться в течение 15 мин.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
