Диссертация (1139727), страница 42
Текст из файла (страница 42)
При подготовке«монографии по биовейверу» использовались только те данные, которые относятся к рацемату кетопрофена в форме кислоты, представленному вЛФНВ.Фармакологическое действие, дозировки, терапевтический индекс, токсичностьКетопрофен относится к группе НПВС анальгетиков-антипиретиков.Применяется для симптоматической терапии ревматоидного артрита, остеоартрита, дисменорее и снятия умеренного болевого симптома. Фармакологическое действие кетопрофена сходно таковым у других НПВС и связано собратимым ингибированием активности циклооксигеназ 1 и 2, что приводитк снижению синтеза простагландинов и других медиаторов воспаления.288ВРД кетопрофена в ЛФНВ составляет 100 мг, в пролонгированных ЛФ– 200 мг. В зависимости от показаний, режим дозирования кетопрофена может варьироваться от 12,5 мг каждые 4-6 ч (взрослая дозировка при лихорадке) до 100 мг однократно с последующим приемом дозы 50 мг каждые 6 ч(взрослая дозировка для снятия острой боли).
ВСД кетопрофена не должнапревышать 300 мг. Кетопрофен является ЛС с широким терапевтическим индексом (при терапии не требуется лекарственного мониторинга), и не включен в Перечни ЛС с узким терапевтическим индексом FDA, Японии и Канады.LD50 кетопрофена составляет 62,4 мг/кг (крысы, перорально). При передозировке кетопрофена могут возникнуть такие НЛР, как затруднение дыхания, кома, конвульсии, повышение АД, снижение АД, почечная недостаточность, сонливость, тошнота, рвота, боли в животе, заторможенность, желудочные и кишечные кровотечения. В целом, побочные эффекты кетопрофена сходны с таковыми у других НПВС. Серьезные НЛР крайне редки исвязаны с негативным действием на ЖКТ.
Ульцерогенное действие кетопрофена более выражено по сравнению с другими НПВС (относительный рискразвития НЛР, связанных с воздействием на ЖКТ, составляет 2,7 – 6,4 посравнению с ибупрофеном).ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВАКоэффициент распределенияЭкспериментально определенное значение log P кетопрофена составляет 3,2. log P и C log P кетопрофена составляют 3,31 и 2,76, соответственно(ChemDraw Ultra, PerkinElmer Informatics, США), log P = 3,29 (ALOGPS,VCCLAB, Германия), log P = 3,61 (ChemAxon Molconvert, ChemAxon, Венгрия), log D (н-октанол-вода) = 0,1 при рН 7,4 и 1,31 при рН 6,5.
Приведенныезначения log P и C log P кетопрофена превышают таковые для маркерногоЛС для оценки проницаемости, метопролола (1,72 и 1,35, соответственно). В289целом, как и у остальных НПВС, кетопрофен имеет высокое значение коэффициента распределения.pKaЗначение рКа кетопрофена, определенное экспериментально составляетпо разным данные 4,39, 4,45, 4,76 при 25°C. Слабые кислотные свойства кетопрофена связаны с карбоксильной группой.РастворимостьЛитературные данныеСогласно ведущим Фармакопеям, кетопрофен практически нерастворим в воде.
Растворимость кетопрофена в воде при комнатной температуре(22 °C – 24 °C) составляет 0,01 мг/мл согласно Thorsteinn с соавт., однако вбольшинстве источников приводятся значения в 10-20 раз выше (например,0,253 мг/мл в воде при 37°C). Равновесная растворимость кетопрофена при37°C в буферных растворах Маккильвейна pH 4,0, 4,6, 6,0, 6,8 составляет 0,28± 0,01 мг/мл, 0,49 ± 0,00 мг/мл, 3,68 ± 0,13 мг/мл и 40,76 ± 0,01 мг/мл, соответственно. В других источниках приводятся следующие данные: рН 1,2 (0,1М HCl): 0,13 мг/мл; рН 5,0 (0,02 М лимонная кислота): 0,38 мг/мл; pH 7,4(цитратный буфер): более 1,4 мг/мл.
Все вышеприведенные значения растворимости были получены методом встряхивания в термостатируемой колбепри 37°C, то есть согласно рекомендациям руководств по процедуре «биовейвер».Растворимость кетопрофена возрастает в присутствии ПАВ, в том числе входящих в состав физиологических жидкостей ЖКТ. В присутствии 0,5 –2,0% ДДСН растворимость кетопрофена увеличивается, особенно при низкихзначениях рН: от 5 раз (0,5% ДДСН) до 30 раз (2% ДДСН) при рН 4,6.
Растворимость кетопрофена в биорелевантной среде FeSSIF при 37 oC составляет 0,84 мг/мл, что примерно в 2 раза выше его растворимости при таком жезначении рН, но без прибавления ПАВ. Растворимость кетопрофена в желчи,разведенной фосфатным буферном рН 6,5 в соотношении 1:1, и том же фосфатном буфере рН 6,5 составляет 8,63 мг/мл и 3,31 мг/мл, соответственно.Собственные исследования290Определение биофармацевтической растворимости кетопрофена проводили классическим методом встряхивания в термостатируемой колбе сприменением УЗ-бани. Около 50 мг (точная навеска) субстанции кетопрофена, переносили в мерную колбу вместимостью 250 мл.
Доводили средой растворения до метки. Испытание проводили трех средах растворения: 0,1 Мраствор хлористоводородной кислоты рН 1,2, ацетатном буферном растворерН 4,5 и фосфатном буферном растворе рН 6,8. Мерные колбы с растворомсубстанции помещали на 24 часа в ультразвуковую баню при температуре37оС. Полученный раствор фильтровали через фильтр «синяя лента». Отобранные пробы для ацетатного и фосфатного буферных растворов разбавляли средой в 5 раз. Для каждого значения рН готовили РСО кетопрофена вконцентрации 0,2 мг/мл. Концентрацию исследуемых образцов определялина УФ-спектрофотометре при длине волны 260 нм.
В качестве раствора сравнения использовали соответствующий буфер.Значения биофармцевтической растворимости кетопрофена для средрастворения рН 1,2, 4,5, 6,8 составили 0,118 мг/мл (D/S = 847), 0,332 мг/мл(D/S = 301), 30,68 мг/мл (D/S = 3), что свидетельствует о его «высокой» растворимости при рН 6,8 и «низкой» при рН 1,2 и 4,5.Литературные и экспериментальные данные по биофармацевтическойрастворимости кетопрофена (для максимальной дозировки 100 мг) обобщеныв Таблице 6.1.1.СтабильностьВ литературе отсутствуют данные о том, что кетопрофен нестабилен вфизиологических жидкостях ЖКТ.
Косвенно о стабильности кетопрофенасвидетельствует тот факт, что он полностью абсорбируется при внутреннемприменении.Дозировки, зарегистрированные к медицинскому применениюКетопрофен не входит в Перечень основных лекарственных средствВОЗ и включен в Перечень ЖНВЛП 2016 г. Кетопрофен зарегистрирован кмедицинскому применению в РФ, Европе и США в твердых дозированных291ЛФНВ (таблетки, пленки, капсулы) в дозировках 12,5, 25, 75, 100 мг. Болеевысокие дозировки (200 мг) характерны для пролонгированных ЛФ кетопрофена. Данное исследование базируется на максимальной дозировке и ВРДкетопрофена в ЛФНВ 100 мг, однако в Исландии и Франции к медицинскомуприменению зарегистрированы ЛФНВ кетопрофена в дозировках 200 мг и150 мг, соответственно (данные дозировки являются нетипичными и не представлены больше ни в одной из стран ЕС или в США).
Кроме того, в настоящее время разрабатываются быстро распадающиеся ЛФНВ кетопрофена (например, на основе твердых дисперсий в пеллетах), однако они еще не имеютразрешения к медицинскому применению.Таблица 6.1.1.Литературные и экспериментальные данные по биофармацевтической растворимости кетопрофена (для максимальной дозировки 100 мг)pHСреда растворенияРастворимость,мг/мл4,04,66,06,8Буферы Маккильвейна (0,1M лимонная кислота, 0,2 M динатрия фосфат,вода)0,1 М HCl0,02 M лимоннаякислота0,02 M Na2HPO4,0,02 M NaH2PO4фосфатный буфержелчь – фосфатный буфер pH6,5 1:1 об/об0,1 М HClацетатный буферфосфатный буфер0,28 ± 0,010,49 ± 0,003,68 ± 0,1340,76 ± 0,0135720427,22,435720427,22,4НетДаДаДа0,130,38769,2263,2769,2263,2НетНет> 1,4< 71,2< 71,2Да3,3130,230,2Да8,3611,9611,96Да0,1180,332847301847301нетнет30,6833да1,25,07,46,56,51,24,56,8D/S, мл(100 мг)Критерий приемлемости (D/S≤ 250 мл) дляЛС с “высокой”растворимостью(Да/Нет)292ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВААбсорбцияАбсолютная биодоступность кетопрофена составляет около 90 %.Кетопрофен, как и многие другие ЛС, преимущественно абсорбируется втонкомкишечнике.Времядостижениямаксимальнойконцентрациикетопрофена составляет 1-2 ч после однократного приема внутрь.
Линейнаяфармакокинетика кетопрофена наблюдается в диапазоне дозировок 50 – 200мг.Данные по высокой проницаемости кетопрофена подтверждаются висследованиях in vivo, in situ и in vitro. Кишечная проницаемостькетопрофена в исследованиях in vivo на добровольцах (Peffin vivo)методомкишечной перфузии составляет 8,4 ± 3,3x10-4 см/с, что значительно выше,чем для ЛС-маркера высокой проницаемости – метопролола (1,34 x 10-4 см/с).Результаты исследований проницаемости кетопрофена in situ на фрагментекишечника крыс и на монослое клеток Сасо-2 in vitro также подтверждаютданные in vivo.В Руководстве FDA по БКС и процедуре «биовейвер» (Приложение А)кетопрофенотмеченкакреферентнаясубстанцияс«высокой»проницаемостью.РаспределениеКетопрофен связывается с белками на 99 %, преимущественно с альбуминами. Объем распределения кетопрофена составляет от 7 до 14 л (от 0,1 до0,2 л/кг).Метаболизм и экскрецияКетопрофен гидроксилируется по бензольному кольцу при помощиCYP3A4 и CYP2C9, далее конъюгируется с образованием нестабильногоацил-глюкуронида.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
