Диссертация (1139727), страница 44
Текст из файла (страница 44)
В Британской Фармакопее 2013 г.условия и нормы следующие: не менее 75 % (Q) должно высвободиться в течение 45 мин (Аппарат 2, 75 об/мин, среда растворения – фосфатный буферный раствор рН 7,5, 900 мл).Собственные исследованияИзучение сравнительной кинетики растворения двух воспроизведенных зарегистрированных к медицинскому применению ЛС кетопрофена(капсулы 50 мг, исследуемый препарат – «Т», референтный препарат – «R»)проводили на приборе Erweka DT600H, тип аппарата «Лопастная мешалка», всоответствии с требованиями методических указаний «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» (2008 г.) и согласно рекомендациям ВОЗ.Объем среды растворения составлял 500 мл, температура 370С. Скоростьвращения мешалки – 75 об/мин.
В качестве среды растворения использовалисолянокислый (рН 1,2), ацетатный (рН 4,5) и фосфатный (рН 6,8) буферныерастворы, которые готовили согласно методикам, описанным в ЕвропейскойФармакопее VI. Проводили 6 параллельных исследований для каждого препарата. Отбор проб осуществляли через 10, 15, 20, 30 и 45 мин по 5 мл. Послеотбора пробы в каждой временной точке среду растворения восполняли темже объемом соответствующего чистого буферного раствора.
Отобранныепробы охлаждали при комнатной температуре, фильтровали через бумажныйфильтр «синяя лента», отбрасывая первую порцию фильтрата. К 0,5 мл298фильтрата прибавляли 4,5 мл среды растворения и перемешивали на вихревом шейкере. Количественное определение проводили методом УФ - спектрофотометрии на UV-Vis спектрофотометре Agilent 8453 (США). Оптическую плотность измеряли в характеристическом максимуме поглощения активного ингредиента - при длине волны 260 нм - в кювете с толщиной слоя10 мм. В качестве раствора сравнения использовали соответствующий буферный раствор. В качестве стандартного раствора использовали растворастандарта кетопрофена с концентрацией 0,01 мг/мл.Для исследуемых лекарственных средств эквивалентность профилейрастворения наблюдалась в ацетатном и фосфатном буферных растворах.При значении рН 6,8 в течение 15 минут высвобождается более 85 % кетопрофена, что позволяло считать кинетику растворения эквивалентной без математической оценки.
В ацетатном буферном растворе кинетика растворениябыла признана эквивалентной на основании расчета фактора сходимостиf2=80. При проведении растворения среде растворения рН 1,2 эквивалентности профилей растворения не наблюдалось (f2=41). Несмотря на то, что кетопрофен является слабой кислотой, больше 75% активного ингредиента высвободилось в среду растворения за 45 минут в среде растворения рН 1,2 какдля исследуемого, так и для референтного ЛС.
Для препарата «Т» наблюдалось более быстрое и полное высвобождение в среде растворения рН 1,2 посравнению с препаратом «R», что объяснялось наличием в составе ВВ препарата «Т» солюбилизатора – ДДСН, который отсутствовал в составе ВВ препарата «R».2996.1.2. ПироксикамОБЩИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИМеждународное непатентованное название: пироксикам.По своей структуре пироксикам представлят собой (8I)-8-[гидрокси(пиридин-2-иламино)метилиден]9-метил-10,10-диоксо-10λ6-тиа-9-азабицикло[4,4,0]дека-1,3,5-триен-7-он,6Структурная формула пироксикама приведена на Рисунке 6.1.2.Рисунок 6.1.2. Структурная формула пироксикама.Стереоизомеры, соли, полиморфизмВ литературе описан ряд солей пироксикама, такие как моно-, ди- итриэтаноламмониевые соли, а также соли с лизином и аргинином, при этом внастоящее время ЛС с такими солями не зарегистрированы к медицинскомуприменению.
Такие соли имеют более высокую растворимость по сравнениюс пироксикамом и потенциально могут быть использованы для разработкиинъекционных ЛФ, но не твердых дозированных ЛФ. В связи с этим соли пироксикама не представляют интереса для подготовки «монографии по биовейверу», которая распространяется только на твердые дозированные ЛФ пироксикама.Пироксикам представляет собой хорошо изученное ЛС, проявляющееполиморфизм. Известно две полиморфные формы пироксикама: I (белыеигольчатые кристаллы) и II (желтые призматические или кубические кристаллы), при этом некоторые авторы сообщают о трех или даже четырех полиморфных формах.
Полиморфизм пироксикама связан с внутримолекулярным переносом протона от гидроксильной группы на амидную группу боко-300вой цени через внутримолекулярную водородную связь. В литературе приведены данные о том, что форма I быстрее всасывается в ЖКТ при внутреннемприменении по сравнению с формой II, при этом данные о различной эффективности или безопасности полиморфов пироксикама отсутствуют. Известно,что полиморфные формы пироксикама имеют разную скорость высвобождения из ЛФ, а также разную «скорость растворения с диска», что связано сразличиями в их смачиваемости. В настоящее время в составе ЛС пироксикама, зарегистрированных к медицинскому применению, представлены обеполиморфные формы, при этом форма I, будучи более стабильной, представлена шире.Фармакологическое действие, дозировки, терапевтический индекс, токсичностьПирокискам относится к нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам (НПВС), применяется для симптоматического лечения ревматоидного артрита и остеоартрита.
Противовоспалительное действиепироксикама связано с обратимым ингибированием активности циклооксигеназ 1 и 2, что приводит к снижению синтеза простагландинов и других медиаторов воспаления.Высшая разовая и суточная доза пироксикама составляет 20 мг. LD50пироксикама составляет 108 мг/кг (собаки, перорально), 216 мг/мг (крысы,перорально), 350 мг/кг (мыши, перорально). Основные НЛР пироксикамасвязаны с негативным влиянием на ЖКТ и ССС.
Серьезные НЛР, связанные свлиянием на ССС (инфаркты, тромбозы) могут привести к летальному исходу. Кроме того, негативное воздействие на ЖКТ (ульцерогенное действие)может привести к перформации стенок желудка и кишечника, что также потенциально может привести к летальному исходу. В работе [] было отмечено,что у пироксикама более выражено ульцерогенное действие по сравнению сдругими НПВС (относительный риск развития НЛР, связанных с воздействием на ЖКТ, составляет 3,7 – 10,1 по сравнению с ибупрофеном). Пироксикамявляется ЛС с широким терапевтическим индексом (при терапии не требует-301ся лекарственного мониторинга), и не включен в Перечни ЛС с узким терапевтическим индексом FDA, Японии и Канады.ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВАРастворимостьЛитературные данныеСогласно Европейской Фармакопее 7.0 пироксикам практически нерастворим в воде.
Растворимость пироксикама в воде составляет 0,023 мг/мл. Вработе Jinno с соавт. была установлена биофармацевтическая растворимостьпироксикама (методом встряхивания в термостатируемой колбе при 37 oC)при 5 значениях рН 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 и 7,8. Значения биофармацевтическойрастворимости составили 0,0320 мг/мл, 0,0396 мг/мл, 0,198 мг/мл, 1,37 мг/мли 4,79 мг/мл, соответственно.
В другом исследовании значения растворимости пироксикама при pH 1,2, 5,0, и 7,4 при 37 oC составили 0,009 мг/мл, 0,012мг/мл и 0,26 мг/мл, соответственно.В литературе приведены данные о том, что растворимость пироксикамасущественно увеличивается в присутствии ПАВ, в том числе входящих в состав физиологических жидкостей ЖКТ. При рН 4,0–5,0 солюбилизирующеевлияние ПАВ для пироксикама наиболее выражено и приводит к увеличениюего растворимости примерно в 5,5 раз в присутствии 0,5 % раствора ДДСН ив 15,5 раз присутствии 2,0 % раствора ДДСН. При рН 7,8 влияние ПАВ нарастворимость минимально: увеличение растворимости не превышает 1,2раза в присутствии 1,0 – 2,0 % ДДСН.
Растворимость пироксикама в биорелевантной среде FeSSIF при 37 oC составляет 0,026 мг/мл.Опубликованы результаты определения «истинной скорости растворения с диска» (DIDR, согласно Ph.Eur. 2.9.29) для пироксикма в трех средахрастворения (0,1 М раствор хлороводородной кислоты рН 1,2, ацетатный буферный раствор рН 4,5, фосфатный буферный раствор рН 6,8) при 37,4 °C и100 об/мин. Значения скорости растворения составили 0,022 ± 0,001, 0,0043 ±0,0006 и 0,088 ± 0,002 мг/мин/см2, соответственно. Данное исследование проводилось с целью установления корреляции между биофармацевтической302растворимостью субстанций и их истинной скоростью растворения в физиологически релевантных условиях. Было показано, значения что истиннойскорости растворения обычно коррелируют со значениями биофармацевтической растворимости субстанций (предложенный критерий приемлемости –0,1 мг/мин/см2), при этом корреляция может отсутствовать в случае оченьнизкой или очень высокой дозировки ЛС (поскольку биофармацевтическаярастворимость рассчитывается с учетом максимальной зарегистрированнойдозировки).
В случае пироксикама для значения рН 1,2 и 6,8 корреляции между истинной скоростью растворения и биофармацевтической растворимостью не наблюдалось.Собственные исследованияБиофармацевтическая растворимость пироксикама также была установлена нами экспериментально. Определение равновесной растворимостипроводили на приборе для проведения теста «Растворение» Erweka DT600(Германия), аппарат «Лопастная мешалка» при 200 об/мин.
Среды растворения – 0,1 М раствор хлороводородной кислоты, ацетатный буферный растворрН 4,5, фосфатный буферный раствор рН 6,8, объем среды растворения – 500мл, температура – 37 оС. Испытание проводили в трех повторностях для каждой из сред растворения. Для определения растворимости в сосуд для растворения вносили субстанцию в количестве, заведомо превышающем предполагаемую растворимость пироксикама в данном буферном растворе (1,000г для 0,1 М раствора хлороводородной кислоты и фосфатного буферного раствора рН 6,8, 200 мг для ацетатного буферного раствора рН 4,5). Последовательный отбор проб проводили спустя 2 ч, 3 ч и 4 ч по 3,8 мл после началаиспытания и незамедлительно фильтровали через фильтр «синяя лента».
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
