Диссертация (1139727), страница 39

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 39)

Вариабельность значенийконцентраций капецитабина после приема исследуемого и референтногопрепарата примерно одинакова.Усредненные значения основных фармакокинетических параметров дляпрепарата Т составили: Cmax = 410,523 нг/мл; AUC0-t = 281,266 нг*ч/мл. Усредненные значения основных фармакокинетических параметров для препарата R составили: Cmax = 399,023 нг/мл; AUC0-t = 280,667 нг*ч/мл. Общая вариация основных фармакокинетических параметров для препарата T составили 48,313% для величины Cmax и 35,610% для величины AUC0-t. Общая вариация основных фармакокинетических параметров для препарата R составили 38,072% для величины Cmax и 30,509% для величины AUC0-t. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариации (intra-CV) составили 47,789% для величины Cmax и 33,847% для величины AUC0-t.Сопоставление значений AUC0-t с общим AUC0-∞ (их отношение превышало 80% и составляло 100,00% для исследуемого и референтного препаратов) свидетельствовало о том, что длительность наблюдения являлась достаточной.Длявыявлениярезковыделяющихсярезультатовнаблюдений(«outliers») были построены графики индивидуальных стандартизованныхразличий (центрированных на среднее значение и нормированных на стандартное отклонение) логарифмически преобразованных фармакокинетических параметров AUC0-∞, AUC0-t, Cmax, по величине которых проводиласьоценка биоэквивалентности лекарственных препаратов.

На графиках (Рисунок 5.2.27) было отмечено симметричное расположение относительно оси262абсцисс стандартизованных различий. Для всех анализируемых параметровне было выявлено резко отличающихся индивидуальных различий – стандартизованные различия не выходят за пределы интервала [3,0; +3,0].Фармакокинетика лекарственных средств считается эквивалентной, если границы оцененного доверительного интервала для AUC0-t находятся впределах 80 – 125.

Для показателя Cmax, характеризующегося большей вариабельностью, эти пределы составляют 75 – 133. 90% доверительные интервалы основных фармакокинетических параметров после нормального логпреобразования составили: для Cmax 83,951 – 114,560 и 87,838 – 110,078 дляAUC0-t. Дополнительно была проведена оценка эквивалентности фармакокинетики по соотношению Cmax /AUC0-t исследуемого и референтного препаратов. Для показателя Cmax /AUC0-t границы оцененного доверительного интервала должны составлять 75 – 133. По результатам исследования интервальные значения для Cmax /AUC0-t исследуемого и референтного препаратов составили 100,594 – 126,904. Результаты исследования БЭ обобщены в таблицах (№№ 5.2.26-5.2.32) и проиллюстрированы рисунками (№№ 5.2.23–5.2.27).Таким образом, фармакокинетика исследуемых препаратов былапризнана эквивалентной по параметрам Cmax, AUC0-t и Cmax/AUC0-t покапецитабину.263Рисунок 5.2.23. Усреденнные ФК-профили капецитабина(полулогарифмические координаты)Рисунок 5.2.24.

Усреденнные ФК-профили капецитабина (линейныекоординаты)264Рисунок 5.2.25. Индивидуальные ФК-профили капецитабина препарата ТРисунок 5.2.26. Индивидуальные ФК-профили капецитабина препарата RРисунок 5.2.27. Результаты анализа резко выделяющихся наблюдений (Cmax иAUC0-t) для капецитабина265Таблица 5.2.26Индивидуальные значения концентраций капецитабина после приема препарата «Т», нг/млВремя, ч№ доб-ца123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748MeanGMeanSDCV,%MedianДоверитL-90%U-90%00,250,50,7511,251,51,7522,252,52,7533,544,5000000000000000000000000000000000000000000000000000-24114118302344321426201412232948196205661830396368169315411632000000000000000000000007513418019324310714981846419950729518923253939516214246725524619018843367365719839715333470439920821600193225358356254217017493147273356622187230026822183198522153207828721726129025211225821929118015316510312181189347290348165117854244307232245236182181416155359299129425232224173361139164538385809459372825721316464232392182965420816333217212163329158179142867460109401561521152602687325720323518494110731723161632861241501611011197911483717618928135326747817918815713371162321562195610811313910395721351071291505444367827761489115217548121132104109651194417016615416711080695610138682399985234271212363188119102675610816103135568158825860488074811545035365419429270119116288197715135752774143146138675847388329521296251152119125191177796942537010698927694255453730555355132281620281324513569643750607244395920461011698254513636551929825841112825816516858493865519496720452528262516344435182201415240152623343519423949282129142553139624331182331144156321869835111616542379030933511628242019171030312810915001701120171819133428252214230142517233231913142201839231645573261159293411720821371222211613110212119401300110019121815022212322017011201122616140015012311703229262819720311541671328111217111000131314641000100015013001615121701000185618111200110021140252625231291421153115919011140000110113100000000000151210130900133612090080014120171319204271013702510000000000000000000000000000000000000000000000000000-000000000000000000000000000000000000000000000000000-000000000000000000000000000000000000000000000000000-Значение концентрации «0» – менее ПКО;«-» величина не может быть рассчитана266Таблица 5.2.27Индивидуальные значения концентраций капецитабина после приема препарата «R», нг/млВремя, ч№ доб-ца123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748MeanGMeanSDCV,%MedianДоверитL-90%U-90%00,250,50,7511,251,51,7522,252,52,7533,544,5000000000000000000000000000000000000000000000000000-011026345559147274714711181349670232201533526949246302314730127000000000000000000000086153179736491226673573775855721723451332912444141081393311973752381714362541632004643392984104216673179315122523651217344572791956556273455559002672097821350217316167281302252303143101743212148165199220130127114258279310270120276234312192323276337190381136449294283218216498274155227456171394311339180242902562281214725529227285951901331002262336322317784831052687912750146375195137713721792031102192643171501061391501191409321839933440019013418634028434116227221019116896501782316921466137128791321524210511555446516854933110413399926913010312476158125283292809381691254718017513229930884145142107242249127841251096955111161091423891806110410125708530284411939602066725152437065714310488147169475343419032881701051752015582158971631871365183714857711172952759443160563243522221338927341134584738325755583067771311273156394162214810680137133334394711221188731585034585085066174123203030163634142025661924022302928173748382047377367382917233215275841797342265739777268233620543053241142717151617113024011175114190231818159282826163122323318191318280173027394022142421323234162110481921924102017101613019190101432111501417131102222201223181920131600190132220212215101815171826014855162121601613012001413001129011010101000121214019111714011001300221421170019111714200989011271101100000131200022000000001101001301200900120017015000120110120461560135000000000000000000000000000000000000000000000000000-000000000000000000000000000000000000000000000000000-000000000000000000000000000000000000000000000000000-Значение концентрации «0» – менее ПКО;«-» величина не может быть рассчитана267Таблица 5.2.28Индивидуальные и усредненные основные фармакокинетические параметрыкапецитабина после приема препарата «Т»№ добр./параметр123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748MeanGMeanSDCV,%MedianeДоверитL-90U-90Cmax, нг/млAUC0-t,нг*ч/млAUC0-∞,нг*ч/млln(Cmax)ln(AUC0-t)ln(AUC0-∞)Cmax/AUC0-t240,820818,340464,340331,750506,930295,390213,600329,220538,990411,510182,490152,610467,460255,290246,230566,420189,490433,140673,130657,310268,180396,660854,310541,200703,770399,330245,080236,380600,400180,580415,820171,540359,190356,420149,560425,390232,320224,070492,780360,960837,220175,500537,580622,380809,340459,230478,190197,280410,523364,870198,33648,313397,99547,088363,436457,611175,819441,917284,658287,136362,577234,480185,198300,057355,854407,880335,458147,297205,635174,624175,586221,334176,439326,311328,981429,336276,076215,352399,325425,996431,891279,646174,704173,289225,722174,391320,058325,907380,588270,855141,866193,974162,857168,723200,260201,683384,127169,390236,473486,081493,584317,305363,698350,365281,266264,052100,15735,610277,86123,779257,487305,045175,819441,917284,658287,136362,577234,480185,198300,057355,854407,880335,458147,297205,635174,624175,586221,334176,439326,311328,981429,336276,076215,352399,325425,996431,891279,646174,704173,289225,722174,391320,058325,907380,588270,855141,866193,974162,857168,723200,260201,683384,127169,390236,473486,081493,584317,305363,698350,365281,266264,052100,15735,610277,86123,779257,487305,0455,4846,7076,1415,8046,2285,6885,3645,7976,2906,0205,2075,0286,1475,5425,5066,3395,2446,0716,5126,4885,5925,9836,7506,2946,5565,9905,5025,4656,3985,1966,0305,1455,8845,8765,0086,0535,4485,4126,2005,8896,7305,1686,2876,4346,6966,1306,1705,2855,9005,8790,4998,4625,9870,1195,7816,0185,1696,0915,6515,6605,8935,4575,2215,7045,8756,0115,8154,9925,3265,1635,1685,4005,1735,7885,7966,0625,6215,3725,9906,0546,0685,6345,1635,1555,4195,1615,7695,7875,9425,6024,9555,2685,0935,1285,3005,3075,9515,1325,4666,1866,2025,7605,8965,8595,5765,5650,3626,4845,6280,0865,4905,6625,1696,0915,6515,6605,8935,4575,2215,7045,8756,0115,8154,9925,3265,1635,1685,4005,1735,7885,7966,0625,6215,3725,9906,0546,0685,6345,1635,1555,4195,1615,7695,7875,9425,6024,9555,2685,0935,1285,3005,3075,9515,1325,4666,1866,2025,7605,8965,8595,5765,5650,3626,4845,6280,0865,4905,6621,3701,8521,6311,1551,3981,2601,1531,0971,5151,0090,5441,0362,2731,4621,4022,5591,0741,3272,0461,5310,9711,8422,1391,2701,6301,4281,4031,3642,6601,0351,2990,5260,9441,3161,0542,1931,4271,3282,4611,7902,1801,0362,2731,2801,6401,4471,3150,5631,4691,3820,50534,3571,3840,1201,3491,589268Таблица 5.2.29.Индивидуальные и усредненные основные фармакокинетические параметрыкапецитабина после приема препарата «R»№ добр./параметрCmax, нг/млAUC0-t,нг*ч/млAUC0-∞,нг*ч/млln(Cmax)ln(AUC0-t)ln(AUC0-∞)Cmax/AUC0-t123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748MeanGMeanSDCV,%MedianeДоверитL-90U-90667,430356,580376,650585,330571,580233,200344,930742,880470,610471,160413,580198,970268,040669,770196,730374,810257,930374,880435,960269,800245,640372,020463,530473,240298,440410,070276,310337,310292,310380,800138,880448,760293,590283,170651,380217,920734,150333,790400,480308,400456,160655,310626,700311,200341,280559,130271,840290,460399,023372,055151,91738,072373,41536,067362,955435,090258,408331,208280,486286,075373,338240,070187,266347,241370,670259,605220,050155,351308,162332,210179,574195,848262,784292,113363,433232,082189,023303,520353,629416,955195,019380,890235,140378,588278,636213,505145,511200,450200,824201,925254,532202,911548,256260,955348,227317,486247,657316,812461,886242,280349,462384,709196,537170,695280,667268,53485,62830,509261,87020,329260,337300,996258,408331,208280,486286,075373,338240,070187,266347,241370,670259,605220,050155,351308,162332,210179,574195,848262,784292,113363,433232,082189,023303,520353,629416,955195,019380,890235,140378,588278,636213,505145,511200,450200,824201,925254,532202,911548,256260,955348,227317,486247,657316,812461,886242,280349,462384,709196,537170,695280,667268,53485,62830,509261,87020,329260,337300,9966,5035,8775,9316,3726,3485,4525,8436,6116,1546,1556,0255,2935,5916,5075,2825,9265,5535,9276,0785,5985,5045,9196,1396,1605,6996,0165,6225,8215,6785,9424,9346,1065,6825,6466,4795,3846,5995,8115,9935,7316,1236,4856,4405,7405,8336,3265,6055,6715,9195,9070,3816,4325,9230,0905,8296,0095,5555,8035,6375,6565,9225,4815,2335,8505,9155,5595,3945,0465,7315,8065,1915,2775,5715,6775,8965,4475,2425,7155,8686,0335,2735,9435,4605,9365,6305,3644,9805,3015,3025,3085,5395,3136,3075,5645,8535,7605,5125,7586,1355,4905,8565,9525,2815,1405,5935,5850,3005,3665,5680,0715,5225,6645,5555,8035,6375,6565,9225,4815,2335,8505,9155,5595,3945,0465,7315,8065,1915,2775,5715,6775,8965,4475,2425,7155,8686,0335,2735,9435,4605,9365,6305,3644,9805,3015,3025,3085,5395,3136,3075,5645,8535,7605,5125,7586,1355,4905,8565,9525,2815,1405,5935,5850,3005,3665,5680,0715,5225,6642,5831,0771,3432,0461,5310,9711,8422,1391,2701,8151,8791,2810,8702,0161,0961,9140,9821,2831,2001,1631,3001,2261,3111,1351,5301,0771,1750,8911,0491,7840,9542,2391,4621,4022,5591,0741,3391,2791,1500,9711,8422,0681,3571,2840,9771,4531,3831,7021,4431,3860,43530,1271,3050,1031,3401,546269Таблица 5.2.30.Индивидуальные и усредненные дополнительные фармакокинетические параметрыкапецитабина после приема препарата «Т»№ добр./параметр123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748MeanGMeanSDCV,%MedianeДоверитL-90U-90Cl/F, мл/мин0,8530,3390,5270,5220,4140,6400,8100,5000,4220,3680,4471,0180,7290,8590,8540,6780,8500,4600,4560,3490,5430,6970,3760,3520,3470,5360,8590,8660,6650,8600,4690,4600,3940,5541,0570,7730,9210,8890,7490,7440,3900,8860,6340,3090,3040,4730,4120,4280,6050,5680,21535,5020,5400,0510,5540,656lambda_z, ч-11,2501,5430,7641,6201,4631,7281,6201,2801,3541,2993,0281,2121,9701,4601,3082,0822,1461,4111,6931,7782,0751,2811,0701,2861,6350,8571,4401,4741,9802,1941,5772,1321,5561,5101,3881,9421,4311,4851,9341,3301,3851,2111,9711,4661,5090,9001,8343,0931,6031,5450,45628,4351,4970,1081,4951,711«-» величина не может быть рассчитанаTmax, ч0,250,500,501,000,500,500,251,000,500,252,000,750,500,500,500,250,750,500,500,501,000,500,750,250,500,500,750,750,500,750,752,250,750,501,000,750,750,750,500,751,001,000,750,500,750,751,002,500,7340,6420,45461,7840,7500,1080,6270,842T1/2, ч0,5540,4490,9080,4280,4740,4010,4280,5410,5120,5330,2290,5720,3520,4750,5300,3330,3230,4910,4090,3900,3340,5410,6480,5390,4240,8090,4810,4700,3500,3160,4400,3250,4450,4590,4990,3570,4840,4670,3580,5210,5010,5720,3520,4730,4590,7700,3780,2240,4650,4480,13128,1440,4630,0310,4340,496Vd/F, л0,6820,2200,6900,3220,2830,3700,5000,3900,3110,2830,1480,8410,3700,5880,6530,3250,3960,3260,2690,1960,2620,5440,3510,2740,2120,6260,5960,5870,3360,3920,2970,2160,2530,3670,7620,3980,6440,5990,3870,5590,2820,7310,3220,2100,2010,5250,2250,1380,4050,3670,18144,6530,3590,0430,3620,448MRT, ч0,8110,8440,9561,0210,7850,8970,7471,0500,8470,8071,4371,0010,7140,6610,9720,4670,9010,9270,7990,8901,0320,7120,9970,8010,8520,9640,9111,2310,7131,1611,1861,6461,0640,9721,2660,9800,9351,2370,7330,9841,2351,2510,9641,0351,0901,1881,4161,8360,9980,9690,25325,2990,9680,0600,9381,058AUC0-t / AUC0-100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,00,00,0100,0-270Таблица 5.2.31.Индивидуальные и усредненные дополнительные фармакокинетические параметрыкапецитабина после приема препарата «R»№ добр./параметр123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748MeanGMeanSDCV,%MedianeДоверитL-90U-90Cl/F, мл/мин0,5800,4530,5350,5240,4020,6250,8010,4320,4050,5780,6820,9660,4870,4520,8350,7660,5710,5130,4130,6460,7940,4940,4240,3600,7690,3940,6380,3960,5380,7031,0310,7480,7470,7430,5890,7390,2740,5750,4310,4720,6060,4730,3250,6190,4290,3900,7630,8790,5840,5590,17429,8550,5730,0410,5420,625lambda_z, ч-11,4591,2951,4111,6931,7792,0751,2801,0701,1941,8851,1411,1381,1321,2731,2582,6671,3701,5851,4281,6611,6801,3731,3191,3921,4591,2951,7651,9442,1471,3291,3781,9501,4601,3582,0822,1461,4111,6931,7792,0761,2812,1951,5871,8221,9552,2031,6141,9791,6141,5760,36222,4331,5230,0861,5281,700«-» величина не может быть рассчитанаTmax, ч0,500,500,500,500,501,000,500,750,250,250,500,751,000,250,500,500,751,000,500,750,251,000,500,250,500,500,750,751,250,751,000,750,750,750,501,000,501,001,001,250,750,500,500,751,000,501,000,750,6770,6230,26338,8060,7500,0620,6150,739T1/2, ч0,4750,5350,4910,4090,3900,3340,5410,6480,5800,3680,6080,6090,6120,5440,5510,2600,5060,4370,4850,4170,4130,5050,5250,4980,4750,5350,3930,3560,3230,5220,5030,3550,4750,5100,3330,3230,4910,4090,3900,3340,5410,3160,4370,3810,3550,3150,4290,3500,4500,4400,09521,1480,4560,0230,4270,472Vd/F, л0,3980,3500,3790,3100,2260,3010,6260,4040,3390,3070,5980,8480,4300,3550,6640,2870,4170,3240,2890,3890,4720,3600,3210,2580,5270,3040,3610,2040,2510,5290,7480,3840,5120,5470,2830,3450,1940,3400,2420,2280,4730,2160,2050,3400,2200,1770,4730,4440,3790,3550,14738,8140,3480,0350,3440,414MRT, ч0,8110,8440,9561,0210,7850,8970,7471,0500,8470,8071,4371,0010,7140,6610,9720,4670,9010,9270,7990,8901,0320,7120,9970,8010,8520,9640,9111,2310,7131,1611,1861,6461,0640,9721,2660,9800,9351,2370,7330,9841,2351,2510,9641,0351,0901,1881,4161,8360,9980,9690,25325,2990,9680,0600,9381,058AUC0-t / AUC0-100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,00,00,0100,0-271Таблица 5.2.32.90-% доверительные интервалы основных фармакокинетических параметровкапецитабина, рассчитанные на основании дисперсионного анализа(ANOVA)Параметр F-значение P-значениеPE (%)L-90 %U - 90 %0,0940,761Cmax0,0010,975AUC0-t1,0390,449AUC0-∞0,9370,58798,06983,951114,560ln Cmax1,0730,40698,33187,838110,078ln AUC0-t1,0730,40698,33187,838110,078ln AUC0-∞5-фторурацилХарактер фармакокинетических кривых, полученных после приема препаратов Т и R не различался, наблюдался схожий уровень концентраций капецитабина после приема изученных пpепаpатов.

Характеристики

Список файлов диссертации