Диссертация (1139727), страница 37

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 37)

Результаты исследований биоэквивалентности5.2.3.1.РезультатыисследованийбиоэквивалентностипрепаратовмелоксикамаПилотное исследование (состав 1)Характер фармакокинетических кривых, полученных после применении исследуемого (T) и референтного препарата (R), различался.

Различия вуровнях мелоксикама после приема изученных пpепаpатов, носили систематический хаpактеp: для каждого из добровольцев значения Cmax и AUC0-80245данные фармакокинетические параметры для препарата R превышали таковые для препарата Т примерно в 1,5 – 2,5 раза.Интервальные значения основных фармакокинетических параметров(Cmax, AUC0-80, Cmax/AUC0-80) для препарата T составили, соответственно 558 –686 нг/мл; 18314 – 23493 нг*ч/мл; 0,028 – 0,033 ч-1. Интервальные значенияосновных фармакокинетических параметров (Cmax, AUC0-80, Cmax/AUC0-80) дляпрепарата R составили, соответственно 1093 – 1304 нг/мл; 28691 – 36250нг*ч/мл; 0,034 – 0,046 ч-1.

Коэффициенты вариации основных фармакокинетических параметров (Cmax, AUC0-80, Cmax/AUC0-80) для препарата T составили,соответственно 27 %, 32 % и 23 %. Коэффициенты вариации основных фармакокинетических параметров (Cmax, AUC0-80, Cmax/AUC0-80) для препарата Rсоставили, соответственно 23 %, 30 % и 38 %. Сопоставление значенийAUC0-80 с общим AUC0-∞ (их отношение составляло около 80 %) свидетельствовало о том, что выбранный регламент фармакокинетического исследованияобеспечивает необходимую надежность оценки биодоступности мелоксикама.Фармакокинетика лекарственных средств считаются эквивалентной,если границы оцененного доверительного интервала для AUC0-80 или AUC0-∞находятся в пределах 0,8 – 1,25. Для показателей Cmax и Cmax/AUC0-80, характеризующихся большей вариабельностью, эти пределы составляют 0,75 –1,33. Средние значения отношений относительной степени всасывания мелоксикама (f’), максимальных значений концентраций мелоксикама (f’’) иCmax/AUC0-80 (T/R) после приема исследуемого препарата и препарата сравнения значительно отличались от единицы (f’ = 0,60 – 0,75; f’’ = 0,48 – 0,58;Cmax/AUC0-80 (T/R) = 0,73 – 0,94) и не укладывались в норму.

Таким образом,фармакокинетика исследуемых препаратов была признана неэквивалентной.Результаты исследования БЭ обобщены в таблицах (№№ 5.2.16-5.2.20)и проиллюстрированы рисунками (№№ 5.2.14 – 5.2.17).При сопоставлении результатов исследования БЭ и СТКР для данныхсерий (составов) препаратов мелоксикама было показано наличие только246качественной, но не количественной корреляции в исследованиях in vitro и invivo. Так, в исследовании СТКР in vitro данный состав препарата Т показалнулевое высвобождение и отсутствие распадения лекарственной формы втечение 2 ч исследования.

При этом в исследовании БЭ относительнаябиодоступность препарата Т относительно препарата R составила около 60%,чтосвидетельствуетоналичиинеполного(ноненулевого!)высвобождения мелоксикама из исследуемого препарата. Такие различиямогут быть связаны с реальными условиями прямой кишки, которые немоделируются в условиях СТКР, например, особенности перистальтики. Неисключено, что более высокая степень корреляции может быть достигнутапри применении SCoF в качестве среды растворения, которая имеетопределенную ионную силу, наиболее близкой к физиологической средепрямой кишки. Таким образом, было показано, что для суппозиториевмелоксикама «классические» условия изучения СТКР (рН 7,5, вращающаясякорзинка, 80 об/мин) являются «сверхдискриминаторными», то естьотражают более существенные различия в условиях in vitro по сравнению сусловиями in vivo.247Рисунок 5.2.14.

Индивидуальные ФК-профили препарата «Т» (состав 1)Рисунок 5.2.15. Индивидуальные ФК-профили препарата «R»Рисунок 5.2.16. Усредненные ФК-профили (линейные координаты)Рисунок 5.2.17.координаты)УсредненныеФК-профили(полулогарифмические248Таблица 5.2.16Индивидуальные значения концентраций мелоксикама после приема препарата «Т», нг/мл№ доб-ца123456789101112131415161718MeanGMeanSDCVMedianДоверитL-90 %U - 90 %0000000000000000000000000000,5535500007457000400000013223--3716101493711151606805851157191821231141611336561132171133110--504511519911291,518722912611216011822422815023422724519713012125636822419618664321972517222122502872131292312302772721620307325300186204329448287247--9238250362112822,53333622681932212933452112074583904183862332653724963353213098827333342873550 -менее предела количественного определения3391439289257323294328311248436471482507241338444533440376365922437636341412Время, ч46394354555460345335305383289338425513455432326296263324505663475462562746671661309450387558501514611629716576450483431466132130292745046251503994325015338507419407414416645445283328650444817712517635541874646539516159305176247760110544371316520509637480250333775451812736653906629716693574542180315747050464412698347427488415638552286396618452803528586904602716704564541159285646250362624344230242397411274493213171336339463451501493298544604378357122323784733142548999951541983201551110111268241225271210115276333174--9655174371372128000426841600000155107701290008442--4911841192361249Таблица 5.2.17Индивидуальные значения концентраций мелоксикама после приема препарата «R», нг/мл№ доб-ца123456789101112131415161718MeanGMeanSDCVMedianДоверитL-90 %U - 90 %0000000000000000000000000000,596004601080710060671190740446041--411004416255712637291193151523171187722082993124797333025334226723820212753238491892871,55482682473524238156254111903725547368612316295696314494954531953949576419571272150678561577945880618324574747131113245529397711062660739634305417211186208572,51041138104775867292911749204551196880111816327091136109512419229488613203494812482410720-менее предела количественного определения31098228128798570210811037883773103092613361654790152411871379103810529833203010381249281176Время, ч461098 6842893621385 1017935 10158349671040 10441161 9339449528905811112 12371204 8991478 13031736 12968087811608 11331251 7831545 11531232 11801142 9621075 92333524529251142 967130951012 8671272 1057864377712011134935824874877083898313251194760117782612831214937--3023293511782010541068874488887798885567773142311559241293111580612359481147113192389422124923868381009125997418471013786735796718343946128105611337041115668109794879972925832796100699898242675986548414034123803871624476269036254566493955829305404972053854080460619487427443844113715910120802754420313278159230276310229--1335823052177280800911632690430122049201191109107075140087--8093873156118250Таблица 5.2.18Фармакокинетические параметры мелоксикама после приема препарата «Т»параметр№ д-цаCmax,нг/млTmax, чAUC 0-T,нг*ч/млkel, ч-1AUC 0-∞,нг*ч/млT1/2, чMRT, чCmax/ AUC 0-1T, чAUC 0-T/AUC0-∞1698,0312,0018001,570,04918001,5714,1320,400,0391,002555,464,0013544,480,03513544,4819,9121,140,0411,003427,3112,0012633,180,05313431,1413,1426,960,0340,944520,1110,0016674,290,06017812,8711,5628,480,0310,945508,6910,0020025,930,02321816,5830,3835,580,0250,926645,448,0024116,140,01927295,9636,6641,570,0270,887552,0012,0021266,420,03221266,4221,6823,250,0261,008325,784,0011818,060,02311818,0629,6423,900,0281,009396,0412,008697,760,0708697,769,8914,440,0461,0010775,4010,0019144,000,05019144,0013,9320,080,0411,0011475,244,0023549,000,01434491,7948,8970,060,0200,6812817,438,0028977,830,03332250,2221,2235,180,0280,9013736,2910,0025362,290,02827880,2524,9334,570,0290,9114652,7210,0026961,300,02232738,7031,0947,220,0240,8215906,2410,0026438,560,03926438,5617,5923,080,0341,0016628,6310,0017780,640,04517780,6415,2620,570,0351,0017874,038,0029028,390,02629028,3926,9724,390,0301,0018715,764,0032252,320,02036473,1934,8340,090,0220,88Mean622,818,7820904,010,03622772,8123,4330,610,0310,94GMean600,788,1819771,590,03221178,3921,3628,430,0300,93SD165,562,926680,410,0168375,2810,4113,250,0070,08CV, %26,5833,2831,9644,26436,7844,4243,2822,5839,02Median637,0410,0020646,170,03221541,5021,4525,680,0300,97Доверит.64,191,132589,970,0063247,064,035,140,0030,03L-90 %558,627,6518314,040,02919525,7519,3925,470,0280,90U - 90 %687,009,9123493,980,04226019,8727,4635,750,0340,97251Таблица 5.2.19Фармакокинетические параметры мелоксикама после приема препарата «R»параметр№ д-цаCmax,нг/млTmax, чAUC 0-T,нг*ч/млkel, ч-1AUC 0-∞,нг*ч/млT1/2, чMRT, чCmax/AUC-10-T, чAUC 0-T/AUC0-∞11098,504,0018895,810,05918895,8111,8216,320,0581,002777,058,0029701,710,02733096,6225,8137,380,0260,9031384,954,0042857,390,01951683,3337,4346,370,0320,8341133,678,0048017,270,02061309,7334,2851,600,0240,785987,5910,0025051,600,05125051,6013,7219,110,0391,0061081,393,0027180,580,04428169,0815,9023,590,0400,9671173,872,5024151,910,05324151,9113,0217,300,0491,008951,716,0028072,690,03431694,3720,5135,030,0340,899890,434,009765,540,0669765,5410,4712,550,0911,00101237,116,0033238,930,03634592,3319,0526,420,0370,96111203,714,0037121,270,02146892,4633,7552,160,0320,79121478,124,0039533,740,02148523,2532,6940,060,0370,81131736,084,0042947,980,03546098,1620,0629,150,0400,9314807,704,0029914,360,02733865,6925,6037,650,0270,88151608,044,0036148,870,05436148,8712,8718,300,0441,00161251,474,0028653,330,03430864,3920,4030,090,0440,93171545,444,0040311,040,03844013,1318,2830,930,0380,92181231,774,0042910,020,03342910,0221,2922,510,0291,00Mean1198,814,8632470,780,03735984,7921,5030,360,0400,92GMean1169,834,5630693,790,03533421,3720,0028,060,0380,92SD271,661,979748,560,01412691,418,4112,080,0150,08CV, %22,6640,5030,0238,48835,2739,1239,8038,1238,32Median1188,794,0031576,650,03434229,0120,2329,620,0380,93Доверит.105,320,763779,480,0064920,413,264,690,0060,03L-90 %1093,494,1028691,300,03231064,3918,2425,680,0340,89U - 90 %1304,135,6236250,250,04340905,2024,7635,050,0460,95252Таблица 5.2.20Параметры биоэквивалентности препаратов «Т» и «R»№ д-ца123456789101112131415161718MeanGMeanSDCV, %MedianeДоверитL-90 %U-90 %f'f''Cmax/AUC0-T0,950,460,290,350,800,890,880,420,890,580,630,730,590,900,730,620,720,750,680,640,2029,490,730,080,600,750,640,710,310,460,520,600,470,340,440,630,390,550,420,810,560,500,570,580,530,510,1323,980,530,050,480,580,671,571,051,320,640,670,530,810,501,090,620,750,720,900,770,810,790,770,830,800,2732,660,770,110,730,94253Исследование БЭ для выбранной на основании СТКР серии ЛС(состав 5)Результаты исследования фармакокинетических параметров.Характер фармакокинетических кривых, полученных после приемапрепаратов T и R, был в целом сходен, причем индивидуальная вариабельность значений концентраций мелоксикама в обоих случаях примерно одинакова.

Характеристики

Список файлов диссертации