Диссертация (1139727), страница 38
Текст из файла (страница 38)
Различия в уровнях мелоксикама, после приема изученныхпpепаpатов, не носили систематического хаpактеpа.Интервальные значения основных фармакокинетических параметров(Cmax, AUC0-t, Cmax/AUC0-t) для препарата T составили, соответственно 1238 –1393 нг/мл; 28749 – 34101 нг*ч/мл; 0,039 – 0,048 ч-1. Интервальные значенияосновных фармакокинетических параметров (Cmax, AUC0-t, Cmax/AUC0-t) дляпрепарата R составили, соответственно 1079 – 1294 нг/мл; 30018 – 39171нг*ч/мл; 0,034 – 0,045 ч-1. Коэффициенты вариации основных фармакокинетических параметров (Cmax, AUC0-t, Cmax/AUC0-t) для препарата T составили,соответственно 15%, 22% и 24%.
Коэффициенты вариации основных фармакокинетических параметров (Cmax, AUC0-t, Cmax/AUC0-t) для препарата R составили, соответственно 23%, 30% и 34%. Сопоставление значений AUC0-t собщим AUC0-∞ (их отношение составляло значительно больше 80%) свидетельствовало о том, что длительность наблюдения являлась достаточной.Интервальные значения отношений относительной степени всасываниямелоксикама (f’), максимальных значений концентраций мелоксикама (f’’) иCmax/AUC0-t (T/R) после приема исследуемого препарата и препарата сравнения незначительно отличались от единицы (f’ = 0,92 – 1,19; f’’ = 1,04– 1,26;Cmax/AUC0-t (T/R) = 1,05 – 1,26) и укладывались в норму.
Таким образом,фармакокинетика исследуемых препаратов была признана эквивалентной.Результаты исследования БЭ обобщены в таблицах (№№ 5.2.21-5.2.25)и проиллюстрированы рисунками (№№ 5.2.18– 5.2.22).Наблюдалась качественная корреляция результатов исследованийСТКР и БЭ для данных серий (составов) препаратов мелоксикама: серии ЛС с254эквивалентными профилями растворения in vitro показали эквивалентностьфармакокинетики в условиях in vivo.
Следует отметить, что в начальном участке (0 – 60 мин) профиля растворения изучаемых ЛС являются крайне близкими между собой, однако при изучении стадии абсорбции фармакокинетических профилей препаратов Т и R для препарата Т наблюдалась более быстрая абсорбция (средние значения концентраций в точках 0,5 ч и 1 ч для препаратов Т и R составили 268 и 739 нг/мл, и 41 и 238 нг/мл, соответственно).Кроме того, для всех добровольцев после приема препарата Т наблюдалисьненулевые концентрации мелоксикама во временной точке 0,5 ч, в том времякак для 8 добровольцев из 18 после приема препарата R концентрации мелоксикама были ниже нПКО биоаналитической методики (40 нг/мл).
Такие различия скорее всего, как было указано ранее, вероятнее всего связаны с невозможностью точно смоделировать при проведении СТКР условия rectum, втом числе особенности перистальтики. При этом данные различия в стадииабсорбции не привели к статистически достоверным различиям для основныхфармакокинетических параметров исследуемых ЛС, и они были признаныбиоэквивалентными.Таким образом, сопоставление результатов исследований in vitro и invivo для суппозиториев мелоксикама говорит о высокой прогностическойценности исследований СТКР, которые могут еще на этапе фармацевтической разработки достоверно дифференцировать биологически неэквивалентные ЛС от биологически эквивалентных.
В то же время, исследования СТКРдля суппозиториев мелоксикама не отражают количественно поведение исследуемых ЛС в условиях in vivo и являются «сверхдискриминаторными».255Рисунок 5.2.18. Индивидуальные ФК-профили препарата Т (состав 5)Рисунок 5.2.19. Индивидуальные ФК-профили препарата RРисунок 5.2.20. Усредненные ФК-профили (линейные координаты)Рисунок 5.2.21.координаты)УсредненныеФК-профили(полулогарифмические256Таблица 5.2.21Индивидуальные значения концентраций мелоксикама после приема препарата «Т» (состав 5), нг/мл№ доб-ца123456789101112131415161718MeanGMeanSDCVMedianДоверитL-90 %U - 90 %0000000000000000000000000000,5370249239422252203390501773651233581714091953012932592682421013825939229307183015126078855986697434864819073941091633887474913912277739686284387391106298491,510921071787103388448311077776971195642154410951099723116312918869769412542610339987710752129911519171188984103112728697311232856166412341219855129314759911126110123421115191103512162,51304133410201271555120413505437871225993162713251282105112991600113811611116291251225113104912740 -менее предела количественного определения3149014351023130612611220135710868121265998173813611301108810421557974124012192281812618811511328Время, ч461260 105670010881107 12881082 131213315311070883133354961210858806181339 10099738531527 143013009441225 10441190 123111478311556 116510499011149990111995524424821251149 1009959610548941243 10868999108511051106116011661082120662210647651285940983122972010688701025100817617106868957109410838439956889106584098011035659297269109118951311607956870877853196228957680195312794123094184811638061043834489887704946694847120057876787586984719422848757949442438460431661935242151651338677449703265309563408411594451402167374216538651648113288283298762000444201220196252129208139112244250203--974820338165241800881489306202090866686787955043061--569262223982257Таблица 5.2.22Индивидуальные значения концентраций мелоксикама после приема препарата «R», нг/мл№ доб-ца123456789101112131415161718MeanGMeanSDCVMedianДоверитL-90 %U - 90 %0000000000000000000000000000,597004601090720061681200750446142--431024517255812667392195153528173189732103023154847433325634527024020413255233511892921,55532712493564278236314151923765607438702336355756374535004582034150379421579272851685567583954889624327580754132413375589487791073667746640316427061236238692,51051139105776667993811869294601208889112916487161147110612539319578703333599512982810860-менее предела количественного определения31108230130099570910921047892781104093513491671798153911991393104810639933333110481299341192Время, ч461109 6912923661399 102794410258429771050 10541173 9429539628995871123 12494989081493 13161753 13098167891624 11441264 7911560 11651244 11921113 9721034 93238025534261116 1001147999668731261 1071864978512131145944832883886498846993133812067681189834129612269749442392591593881106710695751897886998864684738427116793313061126814124795711581142933903230259158984410221260574885510237947428047253469556321067114471111266751108957834805214267998375191724270604661849407416384391164451446912631461655399588939535493213404568345261848752774424451381611022100278203193316281161232279313228--1165122145183273800921652720430123001290110108076141070--78112603040100258Таблица 5.2.23Фармакокинетические параметры мелоксикама после приема препарата «Т»(состав 5)параметр№ д-цаCmax,нг/млTmax, чAUC 0-T,нг*ч/млkel, ч-1AUC 0-∞,нг*ч/млT1/2, чMRT, чCmax/ AUC 0-1T, чAUC 0-T/AUC0-∞214903,00268670,0542686712,8016,550,0551,00315121,00389730,0274218325,3230,570,0390,92412886,00334700,0353763919,5434,540,0380,89513126,00385240,0314157522,7030,470,0340,93613314,00266900,071266909,7515,420,0501,00712203,00298990,0413139616,7325,850,0410,95813573,00188930,204188933,408,920,0721,00912068,00432270,0235222229,7845,670,0280,83108804,00221070,0272210725,2922,410,0401,001113394,00373710,0383963718,2027,170,0360,94129983,00279630,0352987320,0728,700,0360,941317383,00416910,0374402318,7326,260,0420,951413613,00252720,0512680213,5824,540,0540,9415131110,00350900,0573604712,1021,290,0370,971612992,50238170,0452381715,4017,720,0551,001716002,50329400,0363411019,0623,980,0490,971811382,50331900,0323319021,4521,710,0341,00Mean13163,97314270,0493326217,8424,930,0430,95GMean13013,50306830,0423221116,3923,600,0420,95SD2002,2169050,04085956,238,080,0110,05CV, %1555,542281,9492634,9132,4324,2284,82Median13123,00314200,0383242018,4725,200,0400,95770,8626770,01633322,413,130,0040,02L-90 %12383,12287490,0342993015,4221,790,0390,94U - 90 %13934,83341040,0653659420,2528,060,0480,97Доверит.259Таблица 5.2.24Фармакокинетические параметры мелоксикама после приема препарата «R»параметр№ д-ца1Cmax,нг/мл1109Tmax,ч4,00AUC 0-T,нг*ч/мл19085kel, ч-10,057AUC 0-∞,нг*ч/мл1908516,32Cmax/AUC-10-T, ч0,058AUC 0-T/AUC0-∞1,0027858,00299990,02626,5537,730,0260,89313994,00432864328632,0142,970,0320,85411458,000,0214849732,6650,300,0240,795998253030,0502530313,9219,110,0391,0063,00274530,0432745316,2023,660,0400,9611862,50243940,0532439412,9917,300,0491,0089626,00283540,0352835419,6234,520,0340,8998994,00108600,0681086010,1612,130,0831,001012496,00327760,0343277620,5621,740,0381,00119938,00286000,0382860018,1534,280,0350,891214934,00422390,0484223914,5519,440,0351,001317534,00433770,0344337720,1229,170,0400,93148164,00302130,0273021325,9937,850,0270,881516244,00365100,0523651013,3818,300,0441,001612644,00289400,0342894020,4330,100,0440,931715604,00407140,0394071417,9630,780,0380,921812444,00433390,0324333921,4122,510,0291,00Mean11985,08324410,0403244119,3827,680,0400,94GMean11684,74307570,0383075718,4125,850,0380,94SD2792,0998050,01398056,5010,410,0140,06CV, %2341,083032,4893033,5637,6334,3936,83Median11664,00301060,0373010618,8826,410,0380,95Доверит.1080,8138010,00538012,524,040,0050,02L-90 %10904,27286400,0352864016,8623,640,0340,92U - 90 %13075,89362420,0453624221,9031,720,0450,97T1/2, чMRT, ч12,16299990,0224849710,0010927260Таблица 5.2.25Параметры биоэквивалентности препаратов «Т» и «R»№ д-цаf'f''Cmax/AUC0-T11,421,360,9521,311,951,4830,780,931,1940,801,161,4451,071,351,2761,101,131,0370,781,161,4881,541,270,8292,060,990,48101,151,080,94110,991,021,03121,001,181,18130,590,781,33140,991,611,62150,970,820,84160,831,041,25170,821,041,27180,770,921,19Mean1,051,151,16GMean1,011,121,12SD0,350,280,28CV, %33,2324,5424,53Mediane0,991,101,19Доверит0,140,110,11L-90 %U-90 %0,921,191,041,261,051,262615.2.3.1.РезультатыисследованийбиоэквивалентностипрепаратовкапецитабинаКапецитабинХарактер фармакокинетических кривых, полученных после приема препаратов Т и R не различался, наблюдался схожий уровень концентраций капецитабина после приема изученных пpепаpатов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
