Диссертация (1139727), страница 40

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 40)

Вариабельность значенийконцентраций капецитабина после приема исследуемого и референтногопрепарата примерно одинакова.Усредненные значения основных фармакокинетических параметров 5фторурацила для препарата Т составили: Cmax = 83,836 нг/мл; AUC0-t = 50,422нг*ч/мл. Усредненные значения основных фармакокинетических параметров5-фторурацила для препарата R составили: Cmax = 80,361 нг/мл; AUC0-t =49,447 нг*ч/мл. Общая вариация основных фармакокинетических параметров5-фторурацила для препарата Т составили 49,856% для величины Cmax и41,174% для величины AUC0-t. Общая вариация основных фармакокинетических параметров 5-фторурацила для препарата R составили 39,238% для величины Cmax и 35,310% для величины AUC0-t. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариации (intra-CV) составили 48,40% для величины Cmax и 40,753%для величины AUC0-t.Сопоставление значений AUC0-t с общим AUC0-∞ (их отношение превышало 80% и составляло 100,00% для исследуемого и референтного препаратов) свидетельствовало о том, что длительность наблюдения являлась достаточной.272Длявыявлениярезковыделяющихсярезультатовнаблюдений(«outliers») были построены графики индивидуальных стандартизованныхразличий (центрированных на среднее значение и нормированных на стандартное отклонение) логарифмически преобразованных фармакокинетических параметров AUC0-∞, AUC0-t, Cmax, по величине которых проводиласьоценка биоэквивалентности лекарственных препаратов.

На графиках (Рисунок 5.2.32) было отмечено симметричное расположение относительно осиабсцисс стандартизованных различий. Для всех анализируемых параметровне было выявлено резко отличающихся индивидуальных различий – стандартизованные различия не выходят за пределы интервала [3,0; +3,0].Фармакокинетика лекарственных средств считается эквивалентной, еслиграницы оцененного доверительного интервала для AUC0-t находятся в пределах 80 – 125.

Для показателя Cmax, характеризующегося большей вариабельностью, эти пределы составляют 75 – 133. 90% доверительные интервалы основных фармакокинетических параметров после нормального логпреобразования 5-фторурацила составили: для Cmax 84,718 – 116,021 и 86,932– 113,721 для AUC0-t.

Дополнительно была проведена оценка эквивалентности фармакокинетики по соотношению Cmax /AUC0-t исследуемого и референтного препаратов. Для показателя Cmax /AUC0-t границы оцененного доверительного интервала должны составлять 75 – 133. По результатам исследования интервальные значения для Cmax /AUC0-t исследуемого и референтногопрепаратов составили 101,325 – 129,313. Результаты исследования БЭ обобщены в таблицах (№№ 5.2.33-5.2.39) и проиллюстрированы рисунками (№№5.2.28– 5.2.32).Таким образом, фармакокинетика исследуемых препаратов былапризнана эквивалентной по параметрам Cmax, AUC0-t и Cmax/AUC0-t по 5фторурацилу.273Рисунок 5.2.28. Усреденнные ФК-профили 5-фторурацила(полулогарифмические координаты)Рисунок 5.2.29. Усреденнные ФК-профили 5-фторурацила (линейныекоординаты)274Рисунок 5.2.30.

Индивидуальные ФК-профили 5-фторурацила препарата ТРисунок 5.2.31. Индивидуальные ФК-профили 5-фторурацила препарата RРисунок 5.2.32. Результаты анализа резко выделяющихся наблюдений (Cmax иAUC0-t) для 5-фторурацила275Таблица 5.2.33.Индивидуальные значения концентраций 5-фторурацила после приема препарата «Т», нг/млВремя, ч№ доб-ца123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748MeanGMeanSDCVMedianДоверитL-90%U-90%00,250,50,7511,251,51,7522,252,52,7533,544,5000000000000000000000000000000000000000000000000000-000000000000000000000000000000000000000000000000000-000000000000000000000000000000000000000000000000000-473101047115203486001039011000012133301053200000000000000000000000142719406821312081024111465425012291332892514939398512913041823069137784101180007474003301022900111253600055498941124366156240485650205343553631332125163869586833231674963484846373581327260268547443572273210975163920051336546843591149296933221371323628171412211031312352511553414737192315356533582529322025162216634385671539336383227703263144112119232016102421272911001601529183134102426212213241034343133211613112001347201747534271362314622131926111810131111013131332100011001814232101520140015015282928141110016011261210302325393614107513211160110120001111122700000010014130101214001200203416111100110017120221611333491011310261100000000003400000000000000000001127120000000110013160233349234022600000000002100000000000000000000350000000000001101232283280214000000000010000000000000000000002300000000000000039174380203000000000012000000000000000000001100000000000000026144270102000000000000000000000000000000000000000000000000000-000000000000000000000000000000000000000000000000000-Значение концентрации «0» – менее ПКО;«-» величина не может быть рассчитана276Таблица 5.2.34.

Индивидуальные значения концентраций 5-фторурацила послеприема препарата «R», нг/млВремя, ч№ доб-ца123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748MeanGMeanSDCVMedianДоверитL-90%U-90%00,250,50,7511,251,51,7522,252,52,7533,544,5000000000000000000000000000000000000000000000000000-000000000000000000000000000000000000000000000000000-000000000000000000000000000000000000000000000000000-1220001510310929224010135044300521050045930250000000000000000000000163118607924125727413313336752561518121286641754834855032419667598103415350114501320143014163813212401111100534382431043633552514857361916042293340432626235156645324564761396356683874279058564343965531468934796268360575125495064557253619204849114932171721531525102973392714723642214353602922293024281942806779392737665768325542383319503453443112318162927020221101334111902028201914262125163024555916191613251037352659611728292149502517241460213212801912122120012170002401201315011014131402118273301000180183421354011173219333827101412831331217011001210001000018000011000121111014152626011001200211627260019142423170891135261000000000000013000000000000001513000000011016150011015141403619801240000000000001000000000000000000000000000000000000016930001000000000000000000000000000000000000000000000000000-000000000000000000000000000000000000000000000000000-000000000000000000000000000000000000000000000000000-000000000000000000000000000000000000000000000000000-Значение концентрации «0» – менее ПКО;«-» величина не может быть рассчитана277Таблица 5.2.35.

Индивидуальные и усредненные основные фармакокинетические параметры 5-фторурацила после приема препарата «Т»№ добр./параметрCmax, нг/млAUC0-t,нг*ч/млAUC0-∞,нг*ч/млln(Cmax)ln(AUC0-t)ln(AUC0-∞)Cmax/AUC0-t123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748MeanGMeanSDCV, %MedianeДоверитL-90U-9047,220207,640102,14069,280113,58065,32052,36070,840122,29091,20035,78030,83091,66051,26049,050110,41038,86084,930129,450130,16050,50081,960166,530105,500137,19077,84047,59046,080118,19034,73081,06035,44073,97073,64029,04085,42046,65043,680101,81072,480165,79034,080108,600125,480162,52092,21093,21038,68083,83674,10041,79849,85679,4509,92373,91393,75929,85594,37247,31351,65567,39841,92732,81652,90665,87277,81466,39622,84433,82428,52128,55640,75328,74158,28957,07579,31849,51237,90770,26978,36878,61242,94527,91327,87341,25727,46357,52365,88671,35349,00921,62432,62725,74727,21934,37134,29668,58225,86143,04589,71493,62253,27465,76972,37550,42246,27520,76141,17448,1614,92945,49355,35129,85594,37247,31351,65567,39841,92732,81652,90665,87277,81466,39622,84433,82428,52128,55640,75328,74158,28957,07579,31849,51237,90770,26978,36878,61242,94527,91327,87341,25727,46357,52365,88671,35349,00921,62432,62725,74727,21934,37134,29668,58225,86143,04589,71493,62253,27465,76972,37550,42246,27520,76141,17448,1614,92945,49355,3513,8555,3364,6264,2384,7334,1793,9584,2604,8064,5133,5773,4284,5183,9373,8934,7043,6604,4424,8634,8693,9224,4065,1154,6594,9214,3553,8633,8304,7723,5484,3953,5684,3044,2993,3694,4483,8433,7774,6234,2835,1113,5294,6884,8325,0914,5244,5353,6554,3054,2750,51111,8594,3750,1214,1844,4273,3964,5473,8573,9454,2113,7363,4913,9694,1884,3544,1963,1293,5213,3513,3523,7083,3584,0654,0444,3733,9023,6354,2524,3614,3653,7603,3293,3283,7203,3134,0524,1884,2683,8923,0743,4853,2483,3043,5373,5354,2283,2533,7624,4974,5393,9754,1864,2823,8353,8110,42411,0533,8750,1013,7343,9353,3964,5473,8573,9454,2113,7363,4913,9694,1884,3544,1963,1293,5213,3513,3523,7083,3584,0654,0444,3733,9023,6354,2524,3614,3653,7603,3293,3283,7203,3134,0524,1884,2683,8923,0743,4853,2483,3043,5373,5354,2283,2533,7624,4974,5393,9754,1864,2823,8353,8110,42411,0533,8750,1013,7343,9351,5822,2002,1591,3411,6851,5581,5961,3391,8561,1720,5391,3502,7101,7971,7182,7091,3521,4572,2681,6411,0202,1622,3701,3461,7451,8131,7051,6532,8651,2651,4090,5381,0371,5031,3432,6181,8121,6052,9622,1132,4171,3182,5231,3991,7361,7311,4170,5341,7081,6010,57333,5591,6470,1361,5721,844278Таблица 5.2.36.Индивидуальные и усредненные основные фармакокинетические параметры 5фторурацила после приема препарата «R»№ добр./параметрCmax, нг/млAUC0-t,нг*ч/млAUC0-∞,нг*ч/млln(Cmax)ln(AUC0-t)ln(AUC0-∞)Cmax/AUC0-t123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748MeanGMeanSDCV, %MedianeДоверитL-90U-90124,87071,61074,020133,030133,25049,21075,210160,25092,28092,38081,09039,95053,080135,03040,65074,66051,38073,08084,98053,42049,52072,24095,77092,79059,45081,20055,71068,01058,70074,23028,69090,48057,57055,520131,59043,440142,55067,43078,84060,71089,440132,390124,10062,49068,130111,38054,59056,95080,36174,74231,53239,23873,5507,48672,87587,84748,01856,20341,25053,48475,46045,44031,04361,71367,21547,74135,33221,72156,51560,01128,82535,27345,96751,73661,95640,49431,38052,52764,71176,12031,44167,21739,04468,86750,99633,41122,22433,17032,33232,57647,05732,662102,17243,25062,38558,31842,35357,21487,44840,88364,62772,26132,02529,37949,44746,54117,46035,31047,3994,14545,30253,59248,01856,20341,25053,48475,46045,44031,04361,71367,21547,74135,33221,72156,51560,01128,82535,27345,96751,73661,95640,49431,38052,52764,71176,12031,44167,21739,04468,86750,99633,41122,22433,17032,33232,57647,05732,662102,17243,25062,38558,31842,35357,21487,44840,88364,62772,26132,02529,37949,44746,54117,46035,31047,3994,14545,30253,5924,8274,2714,3044,8914,8923,8964,3205,0774,5254,5264,3963,6883,9724,9053,7054,3133,9394,2924,4423,9783,9024,2804,5624,5304,0854,3974,0204,2204,0724,3073,3574,5054,0534,0174,8803,7714,9604,2114,3674,1064,4944,8864,8214,1354,2214,7134,0004,0424,3144,2970,3858,9234,2980,0914,2234,4053,8724,0293,7203,9794,3243,8163,4354,1234,2083,8663,5653,0784,0344,0953,3613,5633,8283,9464,1263,7013,4463,9614,1704,3323,4484,2083,6654,2323,9323,5093,1013,5023,4763,4843,8513,4864,6273,7674,1334,0663,7464,0474,4713,7114,1694,2803,4673,3803,8403,8240,3549,2273,8590,0843,7563,9243,8724,0293,7203,9794,3243,8163,4354,1234,2083,8663,5653,0784,0344,0953,3613,5633,8283,9464,1263,7013,4463,9614,1704,3323,4484,2083,6654,2323,9323,5093,1013,5023,4763,4843,8513,4864,6273,7674,1334,0663,7464,0474,4713,7114,1694,2803,4673,3803,8403,8240,3549,2273,8590,0843,7563,9242,6001,2741,7942,4871,7661,0832,4232,5971,3731,9352,2951,8390,9392,2501,4102,1171,1181,4131,3721,3191,5781,3751,4801,2191,8911,2081,4270,9881,1512,2221,2912,7281,7811,7042,7961,3301,3951,5591,2641,0412,1122,3141,4191,5291,0541,5411,7051,9381,6761,6060,50430,0851,5350,1201,5561,796279Таблица 5.2.37.Индивидуальные и усредненные дополнительные фармакокинетические параметры5-фторурацила после приема препарата «Т»№ добр./параметрCl/F, мл/минlambda_z, ч-1Tmax, чT1/2, чVd/F, лMRT, чAUC0-t / AUC0-123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748MeanGMeanSDCV, %MedianeДоверитL-90U-9016,7485,29810,5689,6807,41911,92615,2379,4517,5916,4267,53121,88814,78217,53117,50912,26917,3978,5788,7606,30410,09913,1907,1166,3806,36011,64317,91317,93912,11918,2068,6927,5897,00710,20223,12215,32519,42018,37014,54714,5797,29119,33411,6165,5735,3419,3857,6026,90811,78710,8054,94341,94110,3851,17410,61312,9601,5982,2012,1222,3632,2981,8721,7812,5171,8591,6852,4151,5213,6912,9171,3853,2171,8381,6642,2301,7081,8372,6992,7371,3831,9051,6242,5701,2823,3063,3481,5691,5641,4691,6361,3432,9192,9271,3003,7172,5052,5681,4473,1481,3491,5121,9771,5710,8252,1021,9920,70533,5371,8660,1671,9352,2700,751,001,001,501,001,000,751,501,001,001,251,251,001,001,000,751,001,001,001,001,501,001,250,751,001,001,251,251,001,251,252,751,001,001,501,251,251,251,001,251,501,501,251,001,251,251,503,001,2031,1550,41134,1991,0000,0981,1051,3010,4340,3150,3270,2930,3020,3700,3890,2750,3730,4110,2870,4560,1880,2380,5000,2150,3770,4170,3110,4060,3770,2570,2530,5010,3640,4270,2700,5410,2100,2070,4420,4430,4720,4240,5160,2370,2370,5330,1860,2770,2700,4790,2200,5140,4580,3510,4410,8410,3670,3480,12533,9540,3720,0300,3380,39710,4832,4084,9804,0963,2286,3718,5563,7544,0843,8143,11814,3884,0056,00912,6393,8149,4635,1553,9283,6915,4984,8872,6004,6143,3397,1686,97113,9933,6665,4375,5404,8524,7716,23617,2165,2506,63514,1263,9145,8192,83913,3653,6904,1313,5324,7474,8388,3796,1675,4243,57357,9344,8700,8485,3197,0161,1061,2061,2451,3931,1551,2371,0291,4071,2151,1701,9711,3281,0840,9971,3070,9001,2721,3451,2181,3071,4331,0711,3881,1791,2331,2351,2391,5681,1411,5361,6072,1941,4551,3321,5911,4081,2571,5701,1101,3281,6471,5791,3771,4261,5201,5321,8612,4131,3781,3520,28920,9721,3280,0691,3091,446100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,00,000,00100,0-«-» величина не может быть рассчитана280Таблица 5.2.38.Индивидуальные и усредненные дополнительные фармакокинетические параметры5-фторурацила после приема препарата «R»№ добр./параметрCl/F, мл/минlambda_z, ч-1Tmax, чT1/2, чVd/F, лMRT, чAUC0-t / AUC0-123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748MeanGMeanSDCV, %MedianeДоверитL-90U-9010,4138,89612,1219,3496,62611,00316,1078,1027,43910,47314,15123,0198,8478,33217,34614,17510,8779,6648,07012,34815,9349,5197,7276,56915,9037,43912,8067,2609,80514,96522,49815,07415,46415,34910,62515,3084,89411,5618,0158,57411,8068,7395,71812,2307,7376,91915,61317,01911,42610,7434,13136,15510,5490,98110,44512,4063,0191,4911,8682,3491,7632,0153,8353,4821,3512,1673,1602,2961,3092,5971,1144,0061,7882,5081,9382,0801,3622,4531,7261,5831,8321,4391,4851,6021,8933,0611,4303,5192,9411,3903,3801,1291,6831,8231,6071,8742,6781,7201,5441,6321,2561,6991,2552,4362,0741,9570,75136,2131,8280,1781,8962,2531,001,001,001,001,001,501,001,250,750,751,001,251,500,751,001,001,251,501,001,250,751,501,000,751,001,001,251,251,751,251,501,251,251,251,001,251,001,501,501,751,251,001,001,251,251,001,501,251,1671,1400,25421,8051,2500,0601,1061,2270,2300,4650,3710,2950,3930,3440,1810,1990,5130,3200,2190,3020,5290,2670,6220,1730,3880,2760,3580,3330,5090,2830,4020,4380,3780,4820,4670,4330,3660,2260,4850,1970,2360,4990,2050,6140,4120,3800,4310,3700,2590,4030,4490,4250,5520,4080,5520,2850,3730,3540,11731,3980,3790,0280,3460,4013,4505,9676,4903,9813,7585,4624,2002,3275,5084,8334,47810,0276,7583,20815,5743,5386,0823,8544,1655,93711,7013,8814,4784,1488,6805,1688,6224,5315,1794,88915,7374,2835,25911,0403,14313,5552,9086,3424,9864,5754,4085,0823,7037,4946,1594,07212,4386,9876,1055,4893,21852,7175,0340,7645,3416,8691,1061,2061,2451,3931,1551,2371,0291,4071,2151,1701,9711,3281,0840,9971,3070,9001,2721,3451,2181,3071,4331,0711,3881,1791,2331,2351,2391,5681,1411,5361,6072,1941,4551,3321,5911,4081,2571,5701,1101,3281,6471,5791,3771,4261,5201,5321,8612,4131,3781,3520,28920,9721,3280,0691,3091,446100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,0100,00,000,00100,0-«-» величина не может быть рассчитана281Таблица 5.2.39.90-% доверительные интервалы основных фармакокинетических параметров5-фторурацила, рассчитанные на основании дисперсионного анализа(ANOVA)Параметр F-значение P-значениеPE (%)L-90 %U - 90 %0,1980,658Cmax0,0600,807AUC0-t0,9760,533AUC0-∞0,9600,55599,14184,718116,021ln Cmax1,0200,47399,42886,932113,721ln AUC0-t1,0200,47399,42886,932113,721ln AUC0-∞При сопоставлении результатов проведения СТКР и БЭ препаратов капецитабина было подтверждено, что условия изучения высвобождения капецитабина в среде растворения рН 6,8 являются «сверхдискриминаторными»:несмотря на неэквивалентный результат СТКР in vitro, в исследовании БЭ invivo была показана биологическая эквивалентность как по капецитабину, таки по его метаболиту – 5-фторурацилу.

Характеристики

Список файлов диссертации