Диссертация (1139727), страница 41
Текст из файла (страница 41)
Более того, не было обнаружено существенных различий в фазе абсорбции на индивидуальных и усредненныхфармакокинетических профилях, а также времени достижения Tmax (по результату тесту Вилкоксона для сравнения средних значения времени достижения максимальной концентрации было показано отсутствие статистическизначимых различий как для капецитабина, так и для 5-фторурацила – таблица5.2.40).Таблица 5.2.40Результаты теста Вилкоксона для Tmax капецитабина и 5-фторурацилаНулевая гипотезаМедиана разностей междунабором(Tmax)T и(Tmax)R равнанулюКритерийАсимптотическаязначимость критериязнаковых ранговВилконсона для связанных выборокЗначение (капецитабин)Значение (5фторурацил)Решение-0,048-0,092Нулевая гипотеза принимается282Данный факт можно объяснить тем, что распадение и полное высвобождение капецитабина происходит значительно раньше, чем ЛФ достигает начального отдела тонкого кишечника, рН которого натощак соответствует 6,8.Кроме того, как было установлено в Главе 3, несмотря на то, что в среде растворения рН 1,2 капецитабин частично гидролизуется до 5-фторурацила (чтоподтверждается нисходящими профилями растворения), уже на первой временной точке (10 мин) наблюдается его полное (более 85 %) высвобождениекак для исследуемого, так и для референтного препарата.По результатам дисперсионного анализа (ANOVA) как для капецитабина, как и для 5-фторурацила было установлено, что основной вклад в вариабельность результатов вносит такой параметр, как добровольцы, а вкладтаких факторов, как последовательность, период и препарат является незначительным (Таблицы 5.2.41-5.2.44).
Данный факт также подтверждает, чторазличие в высвобождении двух исследуемых ЛС в среде растворения рН 6,8не оказывает существенного влияния на различия в поведении препаратов вусловиях in vivo.Таблица 5.2.41.Результаты ANOVA для капецитабина (Cmax)Параметрprddrugsubj(seq)Df1146Sum Sq1379331741325375Mean Sq13793317428812F value0.410.090.85Pr(>F)0.530.760.71Таблица 5.2.42.Результаты ANOVA для капецитабина (AUC0-t)Параметрprddrugsubj(seq)Df1146Sum Sq17889413905Mean Sq178898998F value0.210.001.04Pr(>F)0.650.970.45283Таблица 5.2.43.Результаты ANOVA для 5-фторурацила (Cmax)Параметрprddrugsubj(seq)Df1146Sum Sq65029059105Mean Sq6502901285F value0.40.200.88Pr(>F)0.510.660.67Таблица 5.2.44.Результаты ANOVA для 5-фторурацила (AUC0-t)Параметрprddrugsubj(seq)Df1146Sum Sq942316971Mean Sq9423369F value0.250.060.98Pr(>F)0.620.810.53Следует отметить, что поведение ЛФ капецитабина в условиях in vitroотражает их поведение в условиях in vivo для сред растворения рН 4,5 и среды КК (воды): в данных средах наблюдается эквивалентность профилей растворения без математической оценки (более 85 % ЛВ высвобождается в течение 15 мин).Таким образом, по результатам проведенного исследования было показано, что для изученных препаратов капецитабина среды растворения рН 4,5и среда КК (вода) отражали их поведение in vivo, в то время как среда растворения рН 6,8 являлась «сверхдискриминаторной» и показывала различие вповедении ЛФ, в то время как при исследовании БЭ in vivo такого различиеустановлено не было.5.3.
Выводы к главе 51. Проведен СТКР для 5 составов разрабатываемого препарата суппозиториев мелоксикама относительно оригинального ЛС (рН 7,5, аппарат 1, 80об/мин). Показано, что для состава 1 высвобождения мелоксикама не наблюдалось, для составов 2 и 3 наблюдалось неполное высвобождение. Для состава 5 кинетика растворения была признана эквивалентной (f2 = 64).2842. Проведен СТКР двух препаратов капецитабина в трех средах растворения(рН 4,5, рН 6,8, вода).
Показана эквивалентность профилей растворения исследуемых ЛС в средах растворения рН 4,5 и воде без математической оценки и неэквивалентность профилей растворения в среде рН 6,8 (f2 = 24).3. Проведены исследования БЭ для составов 1 и 5 разрабатываемых суппозиториев мелоксикама относительно оригинального ЛС. Для состава 1 показананеэквивалентность по параметрам Cmax, AUC0-t, Cmax/AUC0-t (f’ = 0,60 – 0,75;f’’ = 0,48 – 0,58; Cmax/AUC0-80 (T/R) = 0,73 – 0,94) относительно референтногоЛС, в том время как состав 5 был признан биологически эквивалентным (f’ =0,92 – 1,19; f’’ = 1,04– 1,26; Cmax/AUC0-t (T/R) = 1,05 – 1,26).4. Проведено исследование БЭ для препаратов капецитабина. Показано, чтофармакокинетика исследуемых ЛС была эквивалентной как по капецитабину(90-% ДИ для Cmax, AUC0-t, Cmax/AUC0-t составили Cmax 83,951 – 114,560,87,838 – 110,078 и 100,594 – 126,904) так и по 5-фторурацилу (90-% ДИ дляCmax, AUC0-t, Cmax/AUC0-t составили 84,718 – 116,021, 86,932 – 113,721 и101,325 – 129,313).5.
Сопоставление результатов исследований in vitro и in vivo для суппозиториев мелоксикама свидетельствует о высокой прогностической ценности исследований СТКР, которые могут еще на этапе фармацевтической разработкидостоверно дифференцировать биологически неэквивалентные ЛС от биологически эквивалентных. В то же время, исследования СТКР для суппозиториев мелоксикама не отражают количественно поведение исследуемых ЛС вусловиях in vivo и являются «сверхдискриминаторными».6.
При сопоставлении результатов БЭ и СТКР для изученных препаратов капецитабина было показано, что среды растворения рН 4,5 и среда КК (вода)отражали их поведение in vivo, в то время как среда растворения рН 6,8 являлась «сверхдискриминаторной» и показывала различие в поведении ЛФ, в товремя как при исследовании БЭ in vivo такого различие установлено не было.285ГЛАВА 6. ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТИ ЗАМЕНЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БЭНА СТКР СОГЛАСНО ПРОЦЕДУРЕ «БИОВЕЙВЕР» ДЛЯПРЕПАРАТОВ 2 КЛАССА БКС (КЕТОПРОФЕН, ПИРОКСИКАМ).Оценка возможности замены исследования БЭ на СТКР согласно процедуре «биовейвер» для препаратов 2 класса БКС (кетопрофен, пироксикам)проводилась нами в рамках проекта Международной Фармацевтической Федерации по подготовке «монографий по биовейверу».Монографии по биовейверу на кетопрофен и пироксикам были подготовлены нами при сотрудничестве с фокус-группой по БКС и процедуре«биовейвер» международной фармацевтической федерации (FIP), а также сотрудниками следующих организаций: AstraZeneca R&D (Швеция), ВсемирнаяОрганизацияЗдравоохранения(Швейцария),JohannesGutenberg-University (Германия), University of Maryland (США), RIVM - NationalInstitute for Public Health and the Environment (Голландия), Institute ofPharmaceutical Technology, Goethe University (Германия).
Экспериментальныйэтап исследования частично был выполнен в рамках диссертационной работы Кулинич Ю.И. [36,160] (оценка растворимости и СТКР согласно рекомендациям ВОЗ по процедуре «биовейвер» для НПВС: ибупрофена, кетопрофена, пироксикама).Данные монографии были опубликованы на официальном сайте FIP ижурнале Journal of Pharmaceutical Sciences.6.1. Материалы и методыДля оценки возможности замены исследования БЭ на СТКР согласнопроцедуре «биовейвер» для препаратов 2 класса БКС (кетопрофен, пироксикам) использовались литературные и собственные экспериментальные данные. Поиск данных в литературе проводился по базам Google Scholar, Web ofScience, PubMed, Drugs.Com и DrugBank по состоянию на май 2013 г.
Ключевыми словами для поиска были: piroxicam, ketoprofen, absorption, bioavaila-286bility, bioequivalence, log P, solubility, permeability, dissolution, biowaiver. Кроме того, ряд информационных материалов был получен из Руководств FDA,EMA, ВОЗ по процедуре «биовейвер». Полный список литературы, использованный для подготовки монографии, приведен в [350] для кетопрофена и[183] для пироксикама.Методология оценки возможности замены исследования БЭ на СТКРсогласно процедуре «биовейвер» была взята из Руководства FIP [176]. Процесс оценки включал в себя: литературный обзор физико-химических и биофармацевтических свойств молекулы (Log P, pKa, наличие солей, стереоизомеров, полиморфизм, биофармацевтическая растворимость, кишечная проницаемость), обзор фармакологических свойств (показания к применению,терапевтический индекс, токсичность, дозировки, зарегистрированные к медицинскому применению в РФ, Европе и США), обзор фармакокинетики иметаболизма, обзор по тесту «Растворение» для исследуемых ЛС, обзор поопубликованным исследованиям биоэквивалентности, возможность установления IVIVC, экспериментальное изучение биофармацевтической растворимости и СТКР.Оборудование, материалы, реактивы, нормативная документация, регламентирующая проведение исследований СТКР, приготовление сред растворения приведено в Главе 3 (раздел «Материалы и методы).Отдельно был рассмотрен состав вспомогательных веществ всех препаратов кетопрофена и пироксикама, зарегистрированных к медицинскомуприменению в Европе и США (в странах, для которых, согласно ВОЗ, существует высокий уровень соблюдения требований ICH и GPM) [176].6.1.1.
КетопрофенОБЩИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИМеждународное непатентованное название: кетопрофенНазвание по ИЮПАК: (RS)-2-[3-(бензоил)фенил]пропановая кислота.287Рисунок 6.1.1. Структурная формула кетопрофена.Стереоизомеры, соли, полиморфизмКетопрофен имеет один асимметрический атом углерода, что приводитк наличию двух энантиомеров. Оба энантиомера проявляют фармакологическую активность. В лекарственных препаратах кетопрофен представлен вформе рацемата. Кроме того, существуют ЛС, содержащие (S)-(+)энантиомер (декскетопрофен), предназначенные для снятия боли и воспалительного процесса, в том время как (R)-(–)-энантиомер применяется в составезубных паст для профилактики пародонтоза. Кроме того, известны натриеваяи лизиновая соли кетопрофена, которые применяются в составе суппозиториев и ЛС для местного применения, но не ЛФНВ. Кетопрофен может существовать в двух полиморфных формах, при этом в литературе отсутствуютданные о различиях в их растворении и биодоступности.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
