Диссертация (1139727), страница 45
Текст из файла (страница 45)
Приэтом объем среды растворения не восстанавливали, чтобы не нарушить процесс достижения термодинамического равновесия растворения субстанции.КоличественноеопределениепироксикамапроводилинаУФ-спектрофотометре Agilent 8453 (США) при следующих максимумах поглощения: 242 нм для 0,1 М раствора хлороводородной кислоты рН 1,2, 250 нм303для ацетатного буферного раствора рН 4,5, и 253 нм для фосфатного буферного раствора рН 6,8 (различия в максимумах поглощения при разных значениях рН связано с полиморфизмом пироксикама), используя соответствующую среду растворения в качестве раствора сравнения.
В качестве стандартных растворов использовали растворы пироксикама CRS с концентрацией0,02 мг/мл в каждой из сред растворения. При необходимости отобранныепробы разбавляли средой растворения (в 40 раз для 0,1 М раствора хлороводородной кислоты и фосфатного буферного раствора рН 6,8) для достиженияоптической плотности, пригодной для количественного определения (0,2 –1,0). Растворимость пироксикама составила: 0,83 мг/мл в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты рН 1,2, 0,022 мг/мл в ацетатном буферном растворерН 4,5, и 0,47 мг/мл в фосфатном буферном растворе рН 6,8.Дополнительно было проведено исследование растворимости субстанции пироксикама классическим методом встряхивания в термостатируемойколбе (250 мл среды) в тех же средах растворения.
Исследование проводилипри 37 оС в течение 24 ч с применением ультразвуковой ванны. Количественное определение растворившегося пироксикама проводили при тех же условиях. Установленные значения биофармацевтической растворимости, полученные методом встряхивания в термостатируемой колбе, статистическидостоверно не отличались от таковых, полученных с применением тестерарастворения.Литературные и экспериментальные данные по биофармацевтическойрастворимости пироксикама обобщены в Таблице 6.1.3. и Рисунке 6.1.3. Расчет соотношения D/S проводился для максимальной зарегистрированной дозировки пироксикама (20 мг).304Таблица 6.1.3.Литературные и экспериментальные данные по биофармацевтической растворимости пироксикама (для максимальной дозировки 20 мг)pHСреда растворенияРастворимость,мг/млD/S, мл(20 мг)4,05,06,07,07,81,25,00,1 M лимоннаякислота и 0,2 MNa2HPO40,03200,03960,1981,374,790,090,012625505,1101,114,64,2222,21666,7Критерий приемлемости (D/S≤ 250 мл) дляЛС с “высокой”растворимостью(Да/Нет)НетНетДаДаДаДаНет0,2676,9Да0,830,0220,4724,190942,5ДаНетДа7,41,24,56,80,1 M HCl0,02 M лимоннаякислота0,02 M Na2HPO4,0,02 M NaH2PO40,1 M HClацетатный буферфосфатный буферРисунок 6.1.3.
Литературные и экспериментальные данные по биофармацевтической растворимости пироксикама (для максимальной дозировки 20 мг) вграфическом виде305Коэффициент распределенияВ литературе представлены следующие данные по значению коэффициента распределения: log P и C log P составляют 0,29 и 1,98, соответственно (ChemDraw Ultra, PerkinElmer Informatics, США), log P = 1,81 (ALOGPS,VCCLAB, Германия), log P = 1,31 (ChemAxon Molconvert, ChemAxon, Венгрия), C log P = 1,89 [], log D (н-октанол-вода) = 0,72 (рН 6,6) и – 1,13 (рН 6,5).Все указанные данные значению коэффициента распределения являются неэкспериментальными, а рассчитанными при помощи компьютерных программ, что может объяснять их противоречивость.pKaПироксикам является амфолитом (кислотные свойства связаны с подвижным протоном гидроксильной группы, основные свойства – с атомомазота пиридинового кольца) с более выраженными кислотными свойствами(рКа1 = 1,86, рКа2 = 5,46).Дозировки, зарегистрированные к медицинскому применениюПироксикам не входит в Перечень основных лекарственных средствВОЗ, а также Перечень ЖНВЛП 2016 г.
Пироксикам зарегистрирован к медицинскому применению в РФ, Европе и США в твердых дозированныхЛФНВ (таблетки, таблетки п.п.о., капсулы) в дозировках 10 мг и 20 мг.ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВААбсорбцияПироксикам быстро и полностью абсорбируется при внутреннем применении (Fa около 100 %), всасывается преимущественно в тонком кишечнике при значении рН около 6,5. Время достижения максимальной концентрации – от 2 до 5 ч, период полувыведения – от 30 до 60 ч.
На фармакокинетическом профиле пироксикама обычно наблюдается 2 пика в диапазоне от 3 до12 ч, возможным объяснением данного факта может быть энтерогепатическая циркуляция. При курсовом применении 20 мг ежедневно равновеснаяконцентрация пироксикама на уровне 3-5 мкг/мл устанавливается спустя 7-12306дней. Стабильные концентрации пироксикама при ежедневном однократномприменении объясняются его длительным периодом полувыведения. В терапевтическом диапазоне у пироксикама наблюдается линейная фармакокинетика.ПроницаемостьПироксикам полностью абсорбируется при внутреннем применении,что подтверждается данными по оценке его проницаемости in vivo, in vitro иin situ.
Величина кишечной проницаемости пироксикама in vivo (Peffin vivo), полученная в исследовании на добровольцах методом кишечной перфузии, составляет 6,65 x 10-4 см/с. Данные, полученные в исследовании на фрагментекишечника крыс и монослое клеток Сасо-2, также подтверждают, что пироксикам имеет «высокую» кишечную проницаемость относительно маркерныхсубстанций.Данные по прямой и косвенной (Log P, метаболизм) оценке проницаемости пироксикама обобщены в Таблице 6.2.4.Таблица 6.1.4.Данные по прямой и косвенной (Log P, метаболизм) оценке проницаемостипироксикамаМетодИсследования массобалансаIn vivo исследования на добровольцахЗначениеFa = 100 %Peff in vivo = 6,65 x10-4 см/сPeff in vivo = 10,40 ±5,93 x 10-4 см/сIn situ исследования Peff in situ = 2,26 ±на фрагменте ки0,37 x 10-4 см/сшечника крысPeff (относительновнутреннего стандарта) = 28,1In vitro исследоваPapp in vitro = 24,1 ±ния на монослое1,3 x 10-6 см/склеток Caco-2Papp in vitro = 23,5 ±1,2 x 10-6 см/сPapp in vitro = 19,7 ±1,3 x 10-6 см/сPapp in vitro = 21,0 ±Критерий приемлемостиFa≥ 90 % или 85 %Проницаемость(«низкая»/«высокая»)«высокая»Peff in vivo > 1,34 x 10-4см/с«высокая»«высокая»Нижняя граница 90%ДИ для Peff (относительно внутреннегостандарта) > 0,8«высокая»P app in vitro > 10 x 10-6см/с«высокая»«высокая»«высокая»«высокая»307Log P и C Log PИнтенсивность метаболизма1,0 x 10-6 см/сPapp in vitro = 46,25 ±6,43 x 10-6 см/сPapp in vitro = 91,3 ±1,2 x 10-6 см/сLog P = 0,29C Log P = 1,98Около 90 - 95 %«высокая»«высокая»Log P > 1,72C Log P > 1,35Интенсивный метаболизм (≥ 70 %)«низкая»«высокая»«высокая»РаспределениеСвязь с белками плазмы крови составляет 99 %.
Высокая степень связывания пироксикама с белками определяет его нахождение в организмепреимущественно в плазме и межклеточном пространстве. Величина Vd пироксикама составляет 0,14 л/кг и, как у большинства НПВС, является низкой.Метаболизм и выведениеПироксикам метаболизируется разными путями, включающими в себягидроксилирование,циклодегидрирование,декарбоксилирование,N-деметилирование, разрыв цикла, гидролиз амидной группы, с последующейконъюгацией гидроксилированных метаболитов.
Данные о противовоспалительном действии метаболитов пироксикама отсутствуют. Пироксикам элиминируется преимущественно путем биотрансформации. Пироксикам и егометаболиты выводятся с мочой и калом (с желчью). Около 5-10 % от принятой дозы пироксикама выводится в неизменном виде.Влияние пищиВ ИМП для препаратов пироксикама имеется указание о необходимости приема препарата во время еды для снижения НЛР, связанных с негативным воздействием на ЖКТ. При приеме пироксикама во время еды наблюдается незначительное снижение его скорости всасывания, но не полноты всасывания. Прием препаратов совместно с антацидами (магния гидроксид,алюминия гидроксид) не влияет на уровни концентраций пироксикама вплазме крови.308ФАРМАКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫВспомогательные веществаВспомогательные вещества, представленные в препаратах пироксикама, зарегистрированных к медицинскому применению в странах Европы иСША, а также диапазоны содержания вспомогательных веществ в ЛС пироксикама, зарегистрированных к медицинскому применению в США, приведены в Таблице 6.1.5.Таблица 6.1.5.Вспомогательные вещества, представленные в препаратах пироксикамаa,b, зарегистрированных к медицинскому применению в странах Европы и СШАc, атакже диапазоны содержания вспомогательных веществ в ЛС пироксикама,зарегистрированных к медицинскому применению в СШАd.Вспомогательное веществокаприлокапроилмакроголглицеридыкармеллоза натрияМКЦкоповидонкроскармеллоза натриякросповидонгидроксипропилцеллюлозалактозалейцинмакрогол стеаратмагния стеаратманнитолметилпарагидроксибензоатСтраны/препаратыДиапазон содержания ВВ(мг)--Дания(2) Великобритания(3)Бельгия(4,5) Канада(6) Швейцария(7) Чехия(8)Германия(9-11) Дания(2,12) Испания(13) Италия(14,15) Норвегия(16) Португалия(17) Румыния(18,19) Швеция(20)Германия(11) Португалия(17)Германия(11) Португалия(17)Бельгия(4) Чехия(8) Германия(9,10) Италия(15)Швейцария(7) Дания(12) Норвегия(16) Швеция(20)Бельгия(4,21,22) Канада(6,23,24) Швейцария(7)Чехия(8,25) Германия(9-11) Дания(2,12) Испания(13,26) Франция(27-33) Венгрия(34,35)Ирландия(36) Италия(14,15,37-43)Нидерланды(44-46) Норвегия(16) Португалия(17,47-49) Румыния(18,19,50-54) Швеция(20)Словакия(55) Великобритания(3,56) США(57-76)Бельгия(1)Дания(2)Бельгия(4,5,21,22) Канада(23,24,77) Чехия(8,25)Германия(9-11) Дания(2) Испания(26) Франция(27-33) Венгрия(34,35) Ирландия(36) Италия(15,37-43) Нидерланды(44-46) Португалия(17,47-49) Румыния(18,19,50-54) Словакия(55)Великобритания(3,56) США(57-76)Чехия(25) Венгрия(35) Словакия(55)США(61)2,2 - 1604,6 - 1385eБельгия(1)357 - 8542 - 1804,4 - 792e2,9 - 13223 – 1020e0,8 – 3,60,6 – 8,50,15 - 401e33 - 9920,02 – 1,8309полоксамерыполисорбатповидонпропилпарагидроксибензоатдиоксид кремниянатрия лаурилсульфатнатрия крахмалгликолятнатрия стеарилфумаратсорбитана лаураткрахмалкрахмал прежелатинизированныйстеариновая кислотаталькБельгия(1)Великобритания(3)Дания(2) Нидерланды(44) Румыния(50-54)США(58,60,65,67-70,72-75)США(61)Бельгия(4,5) Чехия(25) Германия(9,11) Дания(2)Венгрия(35) Италия(15) Португалия(17,49) Словакия(55) США(58,60,65,67-70,72-75)Бельгия(4,21,22) Канада(6,23,24,77) Чехия(8,25)Германия(9,10) Испания(26) Франция(27-33)Венгрия(34,35) Ирландия(36) Италия(15,37,39-41)Нидерланды(44-46) Португалия(47-49) Словакия(55) Великобритания(56) США(57-76)Бельгия(5) Канада(77)Швейцария(7) Дания(12) Норвегия(16) Швеция(20)Канада(6)Бельгия(21,22,78) Канада(6,23,24,77) Чехия(25)Германия(11) Дания(2) Испания(13,26) Франция(27,29-33,79,80) Венгрия(34,35) Ирландия(36)Италия(14,37-42) Нидерланды(44-46) Португалия(17,47-49) Румыния(18,19,50-54) Словакия(55)Великобритания(3,56) США(57-76)Франция(28)Канада(6) Испания(13) Италия(14)Бельгия(78) Канада(6) Испания(13) Франция(79,80) Италия(14,38) Румыния(18,50-54)3 - 1100,4 – 418e0,17 - 800,002 – 0,20,50 - 1000,65 - 522 - 876e1,2 – 29840,44 - 1135e4,2 - 6000,9 - 72e0,1 – 220eaв таблицу не включены вспомогательные вещества и красители, входящие в состав покрытия таблетки.bв таблице не представлены следующие лекарственные формы: таблетки растворимые,таблетки диспергируемые, таблетки сублингвальные, растворы для внутреннего применения, шипучие таблетки, шипучие порошки для приготовления раствораcИсточники данных: Бельгия, www.bcfi.be (дата обращения 18-03-2013); Канада, www.hcsc.gc.ca (дата обращения 25-02-2013); Швейцария, www.kompendium.ch (дата обращения26-02-2013); Чехия, www.sukl.cz (дата обращения 26-02-2013); Германия, www.rote-liste.de(дата обращения 27-02-2013); Дания, www.dkma.dk (дата обращения 27-02-2013); Испания, www.aemps.es (дата обращения 27-02-2013); Франция, www.theriaque.org (дата обращения 04-03-2013); Венгрия, www.ogyi.hu (дата обращения 05-03-2013); Ирландия,www.imb.ie (дата обращения 06-03-2013); Италия, www.torrinomedica.it (дата обращения06-03-2013); Нидерланды, www.cbg-meb.nl (дата обращения 06-03-2013); Норвегия,www.legemiddelverket.no (дата обращения 11-03-2013); Португалия, www.infarmed.pt (датаобращения 11-03-2013); Румыния, www.anm.ro (дата обращения 11-03-2013);Швеция,www.lakemedelsverket.se (дата обращения 11-03-2013); Словакия, www.sukl.sk(дата обращения 11-03-2013); Великобритания, www.medicines.org.uk/emc (дата обращения 11-03-2013); США, http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm (дата обращения 1103-2013).310dСША:БазаданныхвспомогательныхвеществFDA,http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ucm113978.htm (дата обращения 31-12-2012)eВерхняя граница диапазона содержания вспомогательных веществ, возможно, являетсязавышенной для ЛФНВ.Торговые название препаратов приведены в том виде, в котором они зарегистрированы кмедицинскому применению в данной стране.1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17.18.19.20.21.22.23.24.25.26.27.28.29.30.31.32.33.34.35.36.37.38.39.40.41.42.43.SOLICAM 10-/20 mg capsule, hard.Pirom, tabletter (10-/20 mg).PIROXICAM CAPSULES 10-/20mg [Actavis Великобритания Limited].Piroxicam Sandoz 20 mg tabletten.Polydene 20 mg tabletten.PrAPO-PIROXICAM (Piroxicam, USP), 10-/20 mg Capsules.FELDEN Tabs 20 mg.PIROXICAM AL 10/20.Pirobeta® 10/-20 Tabletten.Piroxicam AL 10/-20 Tabletten.Piroxicam-ratiopharm® 20 mg Tabs Tabletten.Piroxicam ”Mylan”, tabletter (10-/20 mg).Piroxicam TAMARANG 20 mg cápsulas duras EFG.PIROXICAM DOC GENERICI (capsule 20 mg).PIROXICAM HEXAL (tablet 10-/20 mg).PIROXICAM Mylan 20 mg tabletter.Piroxicam ratiopharm 10-/20 mg comprimidos.Piroxicam Laropharm 20 mg, comprimate.Piroxicam LPH 20 mg, comprimate.Piroxicam Mylan 20 mg tabletter.Feldene 10-/20 mg Capsules [Pfizer].Piroxicam EG 10-/20 mg capsules.PrDom-PIROXICAM (Piroxicam, USP), I 0-/20 mg Capsules.Prpms-PIROXICAM (Piroxicam, USP), 10-/20 mg Capsules.Hotemin 10-/20 mg.FELDENE 10-/20 mg, cápsulas duras.FELDENE 10/-20 MG, GELULE.PIROXICAM BIOGARAN 10-/20 MG, GELULE.PIROXICAM ZYDUS 20 MG, GELULE.PIROXICAM EG 20MG, GELULE.PIROXICAM PFIZER 10 MG, GELULE.PIROXICAM SANDOZ 20 MG, GELULE.PIROXICAM TEVA 20 MG, GELULE.Feldene kemény kapszula.Hotemin 20 mg kapszula.Feldene 10-/20 mg capsules, hard.FELDENE (capsule 20 mg).PIROXICAM ABC (capsule 20 mg).PIROXICAM DR.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
