Диссертация (1139727), страница 48
Текст из файла (страница 48)
В то же время, при критическом анализе данной публикации можно321отметить, что в статье, во-первых, не были приведены значения факторовсходимости f2 для полученных профилей растворения, что не дает сделатьоднозначное заключение об эквивалентности или неэквивалентности профилей растворения исследуемых ЛС. Во-вторых, в работе не были приведеныстатистические данные, позволяющие сделать однозначное заключение о БЭили неБЭ исследуемых ЛС ибупрофена. И в-третьих, референтный препаратибупрофена содержал в своем составе ДДСН (солюбилизатор), в то время какисследуемые – нет, что автоматически исключало данные препараты из кандидатов на процедуру «биовейвер» согласно требованиям ЕМА и ВОЗ (критические различия в составе ВВ).
Таким образом, возможность проведенияпроцедуры «биовейвер» для слабых кислот-НПВС 2 класса БКС попрежнему оставалось дискуссионным вопросом.Tubic-Grozdanis с соавт. применило методы моделирования высвобождения и абсорбции в ЖКТ для 5 слабых кислот 2 класса БКС (ибупрофен, кетопрофен, диклофенак, мефенамовая кислота, пироксикам). Согласно данным моделирования все вышеупомянутые ЛС, кроме мефенамовой кислоты,были признаны кандидатами на процедуру «биовейвер».
На научнопрактических конференциях по БКС и процедуре «биовейвер» было отмечено, что для таких ЛС данная процедура возможна, если полное высвобождение для них наблюдается до попадания в средний отдел тонкого кишечника.Таким образом, поскольку кетопрофен имеет «высокую» растворимость при значениях рН, соответствующих тонкому кишечнику, имеет «высокую» проницаемость, оказывает терапевтический эффект в широком диапазоне Cmax (может применяться до или во время еды) и имеет широкий терапевтический диапазон, для его ЛФНВ принципиально может быть допущеноприменение процедуры «биовейвер».6.2.2. ПироксикамРастворимостьСогласно всем опубликованным данным по определению биофармацевтической растворимости пироксикама (согласно рекомендациям ВОЗ и322FDA, методом встряхивания в термостатируемой колбе при 37 oC), ее следуетклассифицировать как «низкую»: максимальная дозировка (либо ВРД) пироксикама (20 мг) полностью растворяется в 250 мл среды при рН 1,2 или 6,8, ноне растворяется при рН 4,0 – 5,0.
При сравнении литературных и экспериментальных данных следует обратить внимание на достаточно неплохое совпадение значений растворимости в диапазоне рН, соответствующем двенадцатиперстной кишке (рН 4,0 – 5,0, значения растворимости от 0,12 до 0,39мг/мл), а также на существенные (приблизительно в 10 раз) различия в значениях растворимости для солянокислых буферных растворов рН 1,0 – 1,2.Литературные данные (растворимость около 0,09 мг/мл) кажутся недостаточно достоверными, поскольку пироксикам является амфолитом, и его растворимость в кислой среде должна существенно отличаться от растворимости при значениях рН, при котором его кислотные и основные центры неионизированы (ацетатный буферный раствор рН 4,5). Данные по «высокой»растворимости пироксикама в кислой среде также косвенно подтверждаютсяего быстрым и полным высвобождением из ЛФ при проведении СТКР прирН 1,2Таким образом, пироксикам ионизируется в физиологических средахЖКТ: в среде, соответствующей желудку натощак (рН 1,2) он представлен ввиде катиона, при этом в среде тонкого кишечника (рН 6,8) пироксикам находится в форме аниона, что объясняет его «высокую» растворимость в данных средах.
В среде, соответствующей «сытому» желудку (рН 4,5), пироксикам находится преимущественно в неионизированном состоянии и имеет«низкую» растворимость, что может объяснять более низкие уровни Cmax приприеме пироксикама совместно с пищей. Следует отметить, что РуководствоВОЗ допускает процедуру «биовейвер» для ЛС 2 класса БКС со слабокислотными свойствами и «высокой» растворимостью при рН 6,8, при этом Руководства ЕМА и FDA такой возможности не допускают.Абсорбция и проницаемость323Проницаемость ЛС следует классифицировать как «высокую», если егостепень абсорбции, определенная в исследованиях массобаланса или по абсолютной биодоступности, превышает 90 % (FDA) или 85 % (ЕМА, ВОЗ).При этом данные по проницаемости ЛС in vivo у добровольцев могут бытьдополнительно подтверждены данными in situ (фрагмент кишечника крыс) иin vitro (монослой клеток Сасо-2). Кроме того, коэффициент распределенияlog P также обычно коррелирует с проницаемостью ЛС.Пироксикам следует классифицировать как ЛС с «высокой» проницаемостью, поскольку он быстро и полностью абсорбируется при внутреннемприменении (абсолютная биодоступность около 100 %).
Данные о «высокой»проницаемости пироксикама подтверждаются результатами исследований insitu и in vitro (Таблица 6.1.3). Также для пироксикама наблюдается корреляция между интенсивностью метаболизма (90 – 95 %) и его проницаемостью(критерии приемлемости «высокой» проницаемости по разным источникамсоставляют 70 % или 90 %). Что касается коэффициента распределения, тонекоторые его опубликованные значения (Таблица 6.1.3) являются болеенизкими, чем у эталонного ЛС (метопролол, log P = 1,72), а также другихНПВС.Таким образом, пироксикам соответствует всем основным критериям,позволяющих классифицировать его проницаемость как «высокую».Классификация по БКССогласно всем Руководствам по процедуре «биовейвер», пироксикамследует отнести ко 2 классу БКС. Yazdanian с соавт. относят пироксикам к 1классу БКС, основываясь лишь на данных по его растворимости при рН 7,4,но не во всем физиологическом диапазоне рН.
Принимая во внимание данные по метаболизму пироксикама, его следует отнести ко 2 классу BDDCS(при этом в работе Wu и Benet пироксикам, возможно ошибочно, отнесен к 1классу БКС).Оценка эквивалентности in vitro324В Монографии 1090 «Исследования биоэквивалентности in vivo», представленной в Фармакопее США, для пироксикама приведены следующие условия по его оценке эквивалентности in vitro: среда растворения SGF безпепсина, Аппарат 1 при 50 об/мин, точки отбора проб 15, 30, 45, 60 мин.
Вбазе данных FDA по ТКР на 2013 г. спецификация на пироксикам не былапредставлена.Исследования СТКР в нескольких средах согласно процедуре «биовейвер» для пироксикама являются более дискриминаторными, поскольку растворение пироксикама в слабокислых средах более чувствительно к фармацевтическим факторам (ВВ, технология, полиморфизм и т.д.), которые могутповысить растворимость субстанции.
Согласно всем руководствам, СТКРследует проводить в трех средах растворения (рН 1,2, 4,5, 6,8) на Аппарате 1(100 об/мин) или Аппарате 2 (75 или 50 об/мин), при этом скорость вращения75 об/мин более предпочтительна для нераспадающихся таблеток, посколькупозволяет избежать образования «конуса» и искажения профиля растворения. При этом различия в полиморфных формах и размере частиц пироксикама в ЛФ могут привести к неэквивалентности профилей растворения биоэквивалентных ЛС как при проведении СТКР как в нескольких средах, так ив одной, и даже при проведении теста «Растворение» по USP, как было показано в исследованиях Barone с соавт. Таким образом, СКТР для ЛФНВ пироскикама является «сверхдискриминаторым» исследованием, и в случае получения неэквивалентных результатов в условиях in vitro биоэквивалентностьпрепаратов следует уже подтверждать в условиях in vivo.Риски, связанные с составом ВВ и технологией производстваРиски, связанные с составом ВВ и технологией производства для ЛС 2класса БКС со слабокислотными свойствами были ранее рассмотрены напримере кетопрофена.
Основным выводом является тот факт, что риски вразличиях полноты абсорбции (AUC) для таких ЛС мало не зависят от фармацевтических факторов (низкий риск отсутствия БЭ), при этом различия в325скорости абсорбции Cmax могут варьироваться при изменении состава ВВ(наполнители, ПАВ, солюбилизаторы, корригенты рН), размера частиц и т.д.Piscitelli с соавт. провел тест «Растворение» по USP и исследования БЭдля трех ЛФНВ пироксикама с «быстрой», «средней» и «медленной» скоростью растворения. Исследуемые ЛФ различались по размеру частиц, содержанию лактозы и ДДСН, что влияло на скорость высвобождения ЛВ. ЛФ пироксикама с «медленным» высвобождением не соответствовала нормам USPпо тесту «Растворение».
При этом все три ЛФ были биоэквивалентны нетолько друг относительно друга, но и относительно оригинального ЛС пироксикама. Эти исследования наглядно демонстрируют «сверхдискриминаторность» теста «Растворение» относительно исследований БЭ. Исследования Barone с соавт. согласуются с результатами Piscitelli с соавт., посколькувсе ЛС, исследованные данным коллективом, были биоэквивалентными (зарегистрированными к медицинскому применению), несмотря на различия ввысвобождении. Таким образом, существует низкая вероятность того, что исследования СТКР пироксикама по процедуре «биовейвер» может привести к«ложноположительным» результатам (кинетика растворения эквивалентна,при этом ЛС биологически неэквивалентны).Кроме того, риски отсутствия БЭ у препаратов пироксикама могутбыть снижены, если ВВ, входящие в состав препаратов, представлены в Таблице 6.1.3, и содержатся в близких количествах.Риски для пациентов, связанные с отсутствием биоэквивалентностиРиски для пациентов, связанные с отсутствием БЭ, могут происходитьиз-за различий в AUC, Cmax, или обоих ФК-параметров.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
