Диссертация (1139727), страница 50
Текст из файла (страница 50)
Значения рКа приведены для наиболее сильного кислотного центра (к.ц.) и основного центра (о.ц.). В таблице также приведенакраткая информация по фармакологическому действию каждого из ЛС. Дополнительно для исследуемых ЛС была установлена спецификация для проведения ТКР согласно базе данных FDA (Таблица 7.2.2).333Таблица 7.2.1. Физико-химические и биофармацевтические свойства исследуемых ЛСМНН,действиеКислотно-основныесвойства, рКаРастворимостьПроницаемостьКлассБКСомепразолАмфолит с преобладанием основных свойств(пиридиновый атом азотабензимидазола и пиридина); слабые кислотныесвойства (NH-кислота)pKa (к.ц.) 9,29pKa (о.ц.) 4,77«низкая»«высокая»2лоперамидОсновные свойства (азотпиперидинового цикла)Кислотные свойства(спиртовой гидроксил)pKa (к.ц.) 13,96pKa (о.ц.) 9,41«низкая»«высокая»2метопрололКислотные свойства(спиртовой гидроксил)Основные свойства (вторичная аминогруппа)pKa (к.ц.) 14,09pKa (о.ц.) 9,67«высокая»«высокая»1каптоприлКислотные свойства(карбоксильная группа)pKa (к.ц.) 4,02pKa (о.ц.) -1,2«высокая»«низкая»3Формула334метформингликлазидгидрохлоротиазидКислотные свойства(вторичные и первичнаяаминогруппы)Основные свойства (третичный атом азота)pKa (о.ц.) 12,33Кислотные свойства(сульфонамидная группа,амидная группа)Основные свойства (пирролидиновый азот)pKa (к.ц.) 4,07pKa (о.ц.) 1,38Кислотные свойства(сульфонамидные группы) Основные свойства(вторичный циклическийамин)pKa (к.ц.) 9,09pKa (о.ц.) -2,7«высокая»«низкая»3«низкая»«высокая»2«низкая»«низкая»4335Таблица 7.2.2.
Методики ТКР исследуемых ЛС по базе данных FDAМННЛФомепразол*капсулыкишечнорастворимыелоперамид*капсулыметопролол*таблетки пролонгированного действиякаптоприл/гидрохлоротиазидметформин/гликлазидАппарат«лопастнаямешалка»«вращающаясякорзинка»«лопастнаямешалка»ЧислооборотовСреда100об/мин0,1 М растворхлористоводородной кислоты/фосфатныйбуфер рН 6,8100об/минацетатный буферный раствор pH 4,7575 об/мин фосфатный буферный раствор pH 6,8Нет данныхОбъем, мл0,1 М растворхлористоводородной кислоты– 500 мл; фосфатный буферрН 6,8 – 900 мл500 мл500 млТочки, минОбщее время 2часа/30 минОбщее время 30мин1 час, 4 часа, 8часов, 20 часовНет данных*в базе данных FDA (по состоянию на 01.2016 г.) методика отсутствует, но имеется ссылка на спецификацию USP, поэтому для данных ЛСне приведена схема отбора проб, а только общее время теста (для таблеток пролонгированного действия метопролола приведены точки,применимые для рутинного КК, но недостаточные для описания профиля растворения)336По результатам анализа базы данных FDA было установлено, что нидля одного из исследуемых ЛС не приведена полная спецификация для ТКР.Так, для комбинированных ЛС (таблетки каптоприла-гидрохлоротиазида итаблетки метформина-гликлазида) спецификации полностью отсутствовали,для кишечнорастворимых капсул омепразола, капсул лоперамида, таблетокпролонгированного действия метопролола в базе FDA была приведена только ссылка на методику USP.
В связи с этим для препаратов со ссылкой наUSP не приведена схема отбора проб, а только общее время теста (для таблеток пролонгированного действия метопролола приведены точки, применимые для рутинного КК, но недостаточные для описания профиля растворения). В базе данных FDA имеются методики ТКР на таблетки метформина итаблетки гидрохлоротиазида (представлена только ссылка на USP для обоихЛС), при этом методики для таблеток гликлазида и таблеток каптоприла отсутствуют.
Кроме того, имеются спецификации для других ЛФ исследуемыхЛС (например, таблетки лоперамида, капсулы гидрохлоротиазида и т.д.) однако такие спецификации предназначены для ЛФ с другими биофармацевтическими свойствами, в том числе поведением в условиях in vitro.
Кроме того,применимость базы данных FDA ограничивается тем, что методики приведены только для одной дискриминаторной среды, а также отсутствием в рядеметодик критически важной для ЛФНВ временной точки 15 мин. Среди объектов исследования одно ЛС относилось к 1 классу БКС (метопролол), три –ко 2 классу БКС (омепразол, лоперамид, гликлазид), два – к 3 классу БКС(каптоприл, метформин), одно – к 4 классу БКС (гидрохлоротиазид).3.2.2. Изучение сравнительной кинетики растворения ЛС.Условия изучения сравнительной кинетики растворения исследуемыхЛС приведены в Таблице 7.2.3. Приведены оптимальные условия изучениякинетики растворения, а также методы количественного определения. Типичные хроматограммы или УФ-спектры исследуемых ЛС приведены на Рисунках 7.2.1-7.2.5.337Таблица 7.2.3.
Условия изучения сравнительной кинетики растворения исследуемых ЛСМННТип пострегистрационныхизменений,степеньЛФАппарат/Число оборотовТочки отборапробСреды/объемкапсулы«лопастнаямешалка»; 100об/мин2 часа в среде0,1 М растворахлористоводо0,1 М растворродной кислоты хлористоводорН 1,2; 10 мин, родной кислоты15 мин, 20 мин, рН 1,2 – 750 мл;30 мин, 45 мин фосфатный був среде фосферный растворфатного буфер- pH 6,8 – 1000 млного раствораpH 6,85 мин, 10 мин,15 мин, 20 мин,30 миномепразолIА, незначительные изменениялоперамидIА, незначительные изменениякапсулы«вращающаясякорзинка»; 100об/минметопрололII, значительные изменениятаблетки пролонгированногодействия, покрытые пленочной оболочкой«лопастнаямешалка»; 100об/мин1 час, 2 часа, 4часа, 6 часов, 8часов, 16 часов,20 часовкаптоприл/гидрохлоротиазидII, значительные изменениятаблетки«вращающаясякорзинка»; 50об/мин5 мин, 10 мин,15 мин, 20 мин,30 минК.О.УФспектрофотометрия, придлине волны302 нмВЭЖХ с УФдетектированием, при длиневолны 220 нмУФфосфатный буспектрофотоферный растворметрия, приpH 6,8 – 500 млдлине волны274 нм и 300 нм0,1 M растворВЭЖХ с УФхлористоводо- детектированиродной кислоты, ем, при длинеацетатный буферный растворpH 4,7 – 500 мл338метформин/гликлазидII, значительные изменениятаблетки«вращающаясякорзинка»; 100об/мин10 мин, 15 мин,30 мин, 45 минацетатный буволны 210 нмферный растворpH 4,5, фосфатный буферныйраствор pH 6,8;900 мл0,1 М растворхлористоводородной кислотырН 1,2, ацетатный буферныйВЭЖХ с УФраствор pH 4,5, детектированифосфатный буем, при длинеферный раствор волны 260 нмpH 6,8, среда КК- буферный раствор рН 7,4;1000 мл339Таблица 7.2.4.
Результаты изучения сравнительной кинетики растворения исследуемых ЛСМННомепразолрН 1,2-рН 4,5-рН 6,8f2=52Среда КК-Эквивалентностьдалоперамидметопрололкаптоприл/гидрохлоротиазид>85% за 15 миндля обоих ЛВf2=72 - длягликлазида;>85% за 15 миндля метформина>85% за 15 миндля обоих ЛВf2=59 - для гликлазида; >85% за15 мин для метформина>85% за 15 миндля обоих ЛВf2=62 - длягликлазида;>85% за 15 миндля метформина>85% за 15 минf2=72дада-да/да>85% за 15 миндля обоих ЛВда/даметформин/гликлазид340Профили растворения препаратов каптоприла/гидрохлоротиазида (гидрохлоротиазид) рН1,2Профили растворения препаратов каптоприла/гидрохлоротиазида (гидрохлоротиазид) рН4,5Профили растворения препаратов каптоприла/гидрохлоротиазида (гидрохлоротиазид) рН6,8341Профили растворения препаратов каптоприла/гидрохлоротиазида (каптоприл) рН 1,2Профили растворения препаратов каптоприла/гидрохлоротиазида (каптоприл) рН 4,5Профили растворения препаратов каптоприла/гидрохлоротиазида (каптоприл) рН 6,8342Профили растворения препаратов метформина/гликлазида (гликлазид) рН 1,2Профили растворения препаратов метформина/гликлазида (гликлазид) рН 4,5Профили растворения препаратов метформина/гликлазида (гликлазид) рН 6,8343Профили растворения препаратов метформина/гликлазида (гликлазид) в среде ККПрофили растворения препаратов метформина/гликлазида (метформин) рН 1,2Профили растворения препаратов метформина/гликлазида (метформин) рН 4,5344Профили растворения препаратов метформина/гликлазида (метформин) рН 6,8Профили растворения препаратов метформина/гликлазида (метформин) в среде ККПрофили растворения препаратов омепразола в среде КК345Профили растворения препаратов лоперамида в среде ККПрофили растворения препаратов метопролола в среде ККПрофили растворения препаратов метопролола в среде КК346Типичная хроматограмма лоперамидаТипичная хроматограмма каптоприла/гидрохлоротиазидаТипичная хроматограмма метформина/гликлазидаТипичный УФ-спектр метопролола347Среди методов количественного определения, применявшихся дляСТКР,ВЭЖХиспользовалсядлякомбинированныхЛС(катпо-прил+гидрохлоротиазид, метформин+гликлазид), поскольку метод УФ-СФМявляется недостаточно селективным для их анализа, а также для лоперамида(в связи с низкими концентрациями ЛВ в пробах, что связано с низкой дозировкой препарата – 2 мг, необходимо применение чувствительных методов,таких как ВЭЖХ).
Количественное определение омепразола и метопрололапроводилиметодомУФ-СФМ.Дляпрепаратовкатпопри-ла+гидрохлоротиазида и метформина+гликлазида, СТКР для которых проводили в нескольких средах, хроматографические (время удерживания, числотеоретических тарелок, асимметрия пика аналита) характеристики не изменялись, что позволило применять данные методики для всех сред растворения.Во всех случаях схема отбора проб достоверно описывала профилирастворения: для пролонгированных ЛС метопролола в диапазоне от 20 до100 % высвободившегося ЛВ; для каптоприла+гидрохлоротиазида наблюдалось полное высвобождение в течение 15 мин для обоих ЛВ, также полное(более 85 %) высвобождение наблюдалось для лоперамида.
«Высокая» растворимость лоперамида (2 класс БКС) в среде растворения рН 4,7 связана спротонированием пиперидинового азота. Профили растворения омепразолавыходили на уровень полного высвобождения к последней временной точкеотбора проб (45 мин). Для комбинированного ЛС метформин+гликлазид наблюдалось полное высвобождение метформина (3 класс БКС) во всех средахрастворения, при этом для гликлазида (2 класс БКС) полное (более 85 %) высвобождение наблюдалось только для сред растворения рН 7,4 (среда КК) ирН 6,8. Для сред растворения рН 1,2 и 4,5 профили растворения гликлазидавыходили на плато на уровнях около 60 % и 50 %, соответственно (т.е.
недостигались условия «sink conditions» и высвобождение гликлазида определялось его предельной растворимостью в данной среде). Поскольку гликлазид обладает преимущественно кислотными свойствами (депротонирование348NH-группы, рКа 4,07), наилучшая его растворимость наблюдается в средахрН 6,8 и 7,4. Несколько лучшая растворимость гликлазида в среде растворения рН 1,2 по сравнению с рН 4,5 может быть связана с протонированиемпирролидинового азота (слабые основные свойства, рКа 1,38).Для тех ЛС, в схеме отбора проб которых имелась временная точка отбора проб 5 мин (лоперамид и каптоприл+гидрохлоротиазид), она была исключена из расчетов в связи с высокой вариабельностью результатов высвобождения: для лоперамида значения RSD в точке 5 мин составили 23 % и 31% для препаратов Т и R; для гидрохлоротиазида (только при рН 1,2): 22 % и25 % для препаратов Т и R.
Вышесказанное подтверждает рекомендацию,предложенную нами по схемам отбора проб в Главе 3: отбор проб с временной точкой 5 мин предлагается только для некоторых ЛФНВ с «очень быстрым» растворением 1 и 3 класса БКС и низкой вариабельностью высвобождения. Лоперамид и гидрохлоротиазид относятся ко 2 и 4 классу БКС, соответственно, в связи с чем для них значения высвобождения во временнойточке 5 мин являются высоко вариабельными (более 20 %) и, таким образом,недостоверными.Для всех исследуемых ЛС (с учетом исключенной точки отбора 5 мин)результаты СТКР были признаны достоверными на основании расчета RSDдля значений высвободившегося ЛВ для каждой временной точки. ВеличиныRSD не превышали 20 % для первой временной точки и 10 % - для остальныхточек.По результатам исследования СТКР было установлено, что для всехисследуемых ЛС профили растворения были эквивалентны во всех средах.Для кишечнорастворимых капсул омепразола сравнения профилей растворения проводилось только для рН 6,8, поскольку при рН 1,2 не наблюдалосьвысвобождения омепразола в среду растворения в течение 2 ч проведенияисследования.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
