Диссертация (1139727), страница 49
Текст из файла (страница 49)
Отсутствие БЭ по параметру AUC в случае более низкой БЭ препарата по сравнению с оригинальным ЛС может привести к снижению терапевтического эффекта (противовоспалительное действие), в то время как более высокие значения AUC потенциально могут привести к повышению рисков развития НЛР.Как было ранее отмечено для препаратов кетопрофена, риски для пациентов, связанные с отсутствием БЭ по AUC невелики, поскольку оба данных326ЛС могут приниматься во время еды, что снижает Cmax кетопрофена и пироксикама примерно на 50 %, но не влияет на AUC. Тот факт, что данные ЛСмогут применяться во время еды можно интерпретировать с точки зрения незначительного влияния вариабельности в Cmax на их эффективность и безопасность.Риски, связанные с Cmax для пациентов, принимающих НПВС, наиболееактуальны в том случае, если ЛС предназначено для купирования острогоболевого синдрома, поскольку быстрое уменьшение боли является в такомслучае основной целью терапии.
Пироксикам не предназначен для снятияострой боли, а используется в курсовой терапии для снижения симптомовхронического остеоартрита и ревматоидного артрита. В связи с этим рискидля пациентов, связанные с отсутствием биоэквивалентности по Cmax пироксикама, являются невысокими.3276.3. Выводы к главе 6.КетопрофенКетопрофен является слабой кислотой 2 класса БКС, с «низкой» растворимостью при рН 1,2 и «высокой» растворимостью при рН 6,8, а также«высокой» проницаемостью.
Для таких ЛС процедура «биовейвер» возможнав том случае, если риски для пациента, связанные с отсутствием БЭ по Cmaxне являются критическими, а риск получения «ложноположительных» результатов, связанных с низкой дискриминаторностью СТКР является минимальным. Принимая во внимание тот факт, что ИМП на кетопрофен допускает его прием во время еды (что снижает Cmax), можно сделать заключение,что процедура «биовейвер» для ЛС пироксикама допустима, если:1. ВВ, входящие в состав исследуемых ЛС, представлены в Таблице6.1.3, при этом ВВ, потенциально влияющие на моторику или проницаемостьв ЖКТ, качественно и количественно сходны.2. Кетопрофен высвобождается не менее чем на 85 % в течение 30 минв средах растворения рН 1,2, 4,5 и 6,8 для исследуемого и референтного ЛС3.
Профили растворения исследуемого и референтного ЛС эквивалентны в трех средах растворения рН 1,2, 4,5 и 6,8.В том случае, если хотя бы одно из вышеуказанных условий не выполняется, для исследуемых ЛС необходимо проведение исследования БЭ invivo.ПироксикамПироксикам является амфолитом 2 класса БКС, с «низкой» растворимостью при рН 4,5 и «высокой» растворимостью при рН 1,2 и рН 6,8, а такжевысокой проницаемостью. Для таких ЛС процедура «биовейвер» возможна втом случае, если риски для пациента, связанные с отсутствием БЭ по Cmax неявляются критическими, а риск получения «ложноположительных» результатов, связанных с низкой дискриминаторностью СТКР является минимальным.
Принимая во внимание биофармацевтические свойства пироксикама, атакже «сверхдискриминаторностью» методим СТКР, а также показания к328применению ЛС пироксикама (курсовое лечение остеоартрита и ревматоидного артрита), можно сделать заключение, что процедура «биовейвер» дляЛС пироксикама допустима, если:1. ВВ, входящие в состав исследуемых ЛС, представлены в Таблице6.1.3, при этом ВВ, потенциально влияющие на моторику или проницаемостьв ЖКТ, качественно и количественно сходны.2. Пироксикам высвобождается не менее чем на 85 % в течение 30 минв средах растворения рН 1,2, 4,5 и 6,8 для исследуемого и референтного ЛС3.
Профили растворения исследуемого и референтного ЛС эквивалентны в трех средах растворения рН 1,2, 4,5 и 6,8.В том случае, если хотя бы одно из вышеуказанных условий не выполняется, для исследуемых ЛС необходимо проведение исследования БЭ invivo.329ГЛАВА7.ИЗУЧЕНИЕВОСПРОИЗВЕДЕННЫХКИНЕТИКИЛЕКАРСТВЕННЫХРАСТВОРЕНИЯСРЕДСТВПРИПОСТРЕГИСТРАЦИОННЫХ ИЗМЕНЕНИЯХ.Задачами настоящего этапа диссертационного исследования было разработать методики и провести исследования кинетики растворения для рядаотечественных воспроизведенных лекарственных средств (5 препаратов, втом числе комбинированных) разных классов БКС при пострегистрационныхизменениях.7.1.
Материалы и методы7.1.1. Объекты исследованияВ качестве объектов исследования были взяты оригинальные и воспроизведенные лекарственные средства немедленного высвобождения, содержащие в качестве АФС следующие вещества: лоперамид (Лоперамид-Акрикапсулы 2 мг, Р N001229/01), омепразол (Омепразол-Акри, капсулы кишечнорастворимые 20 мг, Р N000768/01), каптоприл+гидрохлоротиазид (Капозид® таблетки 50+25 мг, П N014122/01), метформин+гликлазид (Глимекомб® таблетки 40+500 мг, ЛСР-009886/09), метопролол (Метозок®, таблетки пролонгированного действия 100 мг, ЛП-000570).В Перечень ЖНВЛП 2016 г.
из вышеперечисленных ЛС входят омепразол, лоперамид, метопролол. Каптоприл, гидрохлоротиазид, метформин,гликлазид также входят в Перечень ЖНВЛП, но только в монопрепаратах.Исследуемые ЛС были предоставлены компанией-разработчиком (ОАО«Акрихин», Россия). Во избежание конфликта интересов и с учетом необходимости соблюдения соглашений о конфиденциальности с производителямилекарственных средств в настоящей главе не приводятся серии исследуемыхЛС, а также никакие детальные методики из НД на исследуемые ЛС. Все лекарственные средства на момент исследования имели действующий срокгодности.330В качестве референтного ЛС во всех случаях использовали исходныйсостав исследуемого препарата, зарегистрированного к медицинскому применению (до изменений).7.1.2.
Оборудование, реактивы, программное обеспечениеДля выполнения исследования использовалось оборудование, реактивыи программное обеспечение, приведенное в разделе 3.1.2.7.1.3. Стандартные образцыВсе используемые стандартные образцы являлись стандартами фирмыс действующим сроком годности и содержанием АФС не менее 99,5 %.7.1.4. Нормативная документацияИсследование проводилось с использованием нормативной документации, приведенной в разделе 3.1.4.7.1.5. Приготовление сред растворенияТри среды растворения, моделирующие различные отделы ЖКТ (рН1,2, 4,5, 6,8) готовили, как описано в разделе 2.1.5.
Прочие среды растворенияготовили следующим образом:Ацетатный буферный раствор рН 4,7400 мл 1 М раствора кислоты уксусной вносили в мерный стакан вместимостью 5000 мл, прибавляли 1200 мл воды, 210 мл 1М раствора натриягидроксида перемешивали с использованием магнитной мешалки в течениенескольких минут, затем переносили в мерную колбу вместимостью 2000 мл,доводили объем раствора до метки водой очищенной и тщательно перемешивали. Проверяли рН и при необходимости доводили значение рН до 4,7±0,051 М раствором натрия гидроксида потенциометрически.Буферный раствор рH 7,4.393,4 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида смешивали с 250,0 мл 0,2 Мраствора калия дигидрофосфата. Измеряли рН раствора на рН-метре, при необходимости доводили значение рН до значения 7,4±0,05 0,1 М растворомфосфорной кислоты или 0,1 М раствором натрия гидроксида.3317.1.6. Изучение сравнительной кинетики растворенияПодходы к изучению сравнительной кинетики растворения исследуемых ЛС приведены в разделе 3.1.6.
В случае I степени пострегистрационныхизменений, а также изменений II степени для ЛС 1 класса БКС, СТКР проводили в одной среде растворения (среде КК). В случае II степени пострегистрационных изменений для ЛС 2 и 4 класса БКС, СТКР проводили в 4 средахрастворения (в случае, если среда КК отличалась от трех сред растворениярН 1,2, 4,5, 6,8) или в трех средах растворения (в случае, если среда КК неотличалась от трех сред растворения рН 1,2, 4,5, 6,8).
Более дискриминаторные условия (несколько сред растворения, моделирующие разные отделыЖКТ).Для кишечнорастворимых капсул омепразола исследование проводилив два этапа: «кислотная» стадия (моделирование высвобождение в среде желудочного сока) в течение 2 ч и «буферная стадия» (моделирование высвобождение в среде тонкого кишечника) в течение 45 мин.Для капсул лоперамида и кишечнорастворимых капсул омепразола пострегистрационное изменение было связано с добавлением в ФСП дополнительного производителя капсул (CAPSUGEL, капсулы № 1 слоноваякость/зеленые для омепразола и CAPSUGEL, капсулы № 4 желтые для лоперамида).
Сравнение состава ранее используемых капсул (ASG Lucaps) и капсул нового производителя показал, что состав капсул был идентичен, каталожные номера и наименования компонентов совпадали. Такое изменение смалой долей вероятности могут оказать сколь-нибудь значимое влияние накачество ЛП и его функциональные характеристики (степень изменения 1А).Для таблеток каптоприла+гидрохлоротиазида, таблеток метформина+гликлазида и таблеток пролонгированного действия метопролола изменение состояло в добавлении нового поставщика АФС (степень изменения II).В случае метопролола добавлялось 2 новых поставщика АФС, в связи с чемСТКР проводили для каждого из новых составов ЛФ.
Поскольку метопрололотносился к 1 классу БКС, исследование проводили только в среде КК. Для332комбинированных ЛС (таблеток каптоприла+гидрохлоротиазида, таблетокметформина+гликлазида) хотя бы одно из АФС, входящее в состав ЛС, относилось ко 2 или 4 классу БКС (гликлазид – 2 класс БКС, гидрохлоротиазид –4 класс БКС), в связи с чем СТКР проводили в нескольких средах растворения (3 среды растворения рН 1,2, 4,5, 6,8 для таблеток метформина+гликлазида и 4 среды растворения рН 1,2, 4,5, 6,8 + среда КК рН 7,4 длятаблеток метформина+гликлазида).Временные точки отбора проб для ЛФНВ таким образом, чтобы полностью описать профили растворения с выходом на полное высвобождение (неменее 85%) или плато.
Для пролонгированного ЛС (метопролол) использовалось большее кол-во временных точек, для того, чтобы достоверно описатьвесь его профиль в течение времени полного высвобождения (1 час, 2 часа, 4часа, 6 часов, 8 часов, 16 часов, 20 часов).7.2. Результаты и обсуждение7.2.1. Биофармацевтические свойства исследуемых ЛС.Для каждого из исследуемых ЛС на основании литературных данныхбыли установлены их основные биофармацевтические свойства, а именно кислотно-основные свойства, рКа (согласно базе данных drugbank), биофармацевтическая растворимость, кишечная проницаемость, а также класс согласно БКС (Таблица 7.2.1).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
