Диссертация (1139727), страница 46
Текст из файла (страница 46)
REDDY’S (capsule 20 mg).PIROXICAM EG® (capsule 20 mg).PIROXICAM-RATIOPHARM (capsule 20 mg).PIROXICAM SANDOZ (capsule 20 mg).ROXIDEN (capsule 20 mg).31144.45.46.47.48.49.50.51.52.53.54.55.56.57.58.59.60.61.62.63.64.65.66.67.68.69.70.71.72.73.74.75.76.77.78.79.80.Piroxicam 10-/20 PCH, capsules 10-/20 mg.Piroxicam CF 10-/20 mg, capsules.Piroxicam 10-/20 mg, capsules.FELDENE 20 mg cápsulas.Flexar 20 mg cápsulas.REUMOXICAN 20 mg cápsulas.N-Piroxicam Meduman 20 mg, comprimate.PIROXICAM ARENA 20 mg, comprimate.PIROXICAM 20 mg [OZONE LABORATORIES LTD.].Piroxicam Fabiol 20 mg comprimate.Piroxsal 20 mg, comprimate.Hotemin 10-/20 mg.FELDENE 10-/20mg CAPSULES.FELDENE (piroxicam ) capsule (20 mg)[REMEDYREPACK INC.
].FELDENE (piroxicam) capsule (20 mg)[Keltman Pharmaceuticals Inc.].FELDENE (piroxicam) capsule (10-/20 mg)[Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc].PIROXICAM (piroxicam) capsule (20 mg)[AvKARE, Inc.].Piroxicam (piroxicam) capsule (10-/20 mg)[GENPHARM INC.].PIROXICAM capsule (10-/20 mg)[Golden State Medical Supply, Inc.].PIROXICAM capsule (10-/20 mg)[Nostrum Laboratories, Inc.].PIROXICAM capsule (10-/20 mg)[PACK Pharmaceuticals, LLC].PIROXICAM capsule (20 mg)[Lake Erie Medical DBA Quality Care Products LLC].PIROXICAM capsule (20 mg)[Bryant Ranch Prepack].PIROXICAM capsule (10-/20 mg)[H.J. Harkins Company, Inc.].PIROXICAM capsule (20 mg)[PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.].PIROXICAM capsule (10-/20 mg)[Physicians Total Care, Inc.].PIROXICAM capsule (10-/20 mg)[Rebel Distributors Corp][I].PIROXICAM capsule (10-/20 mg)[Rebel Distributors Corp][II].PIROXICAM capsule (20 mg)[REMEDYREPACK INC. ].PIROXICAM capsule (10-/20 mg)[STAT RX USA LLC][I].PIROXICAM capsule (20 mg)[STAT Rx USA LLC][II].PIROXICAM capsule (10-/20 mg)[Teva Pharmaceuticals USA Inc].PIROXICAM capsule (20 mg)[Unit Dose Services].PrNOVO-PIROCAM (Piroxicam), 10-/20 mg Capsules, USP.Piroxicam Mylan 20 mg harde capsules.PIROXICAM MYLAN 10-/20MG, GELULE.PIROXICAM WINTHROP 10 MG, GELULE.РастворениеЛитературные данныеВ Фармакопее США USP36-NF31 имеется частная статья на капсулыпироксикама, в которой приведены следующие условия и нормы для показателя «Растворение»: не менее 75 % (Q) должно высвободиться в течение 45мин (Аппарат 1, 50 об/мин, среда растворения – SGF без пепсина).
В Британской Фармакопее 2013 г. условия и нормы следующие: не менее 75 % (Q)должно высвободиться в течение 45 мин (Аппарат 1, 100 об/мин, среда рас-312творения – 0,1 М раствор HCl). В других Фармакопеях частные статьи на ЛФпироксикама (таблетки, капсулы) отсутствуют.В литературе представлен ряд статей по исследованию растворенияпрепаратов пироксикама. В работе Mehta с соавт.
был выполнен тест «Растворение» (Аппарат 1, среда растворения – SGF) для капсул пироксикамаразличных производителей (10 мг и 20 мг), зарегистрированных к медицинскому применению в Великобритании. Все семь исследуемых препаратов соответствовали нормам для показателя «Растворение» (не менее 75 % в течение 45 мин).Barone с соавт. провел тест «Растворение» (согласно USP) для 25 препаратов пироксикама (капсулы), зарегистрированных к медицинскому применению. 72 % исследуемых ЛС не соответствовали нормам USP, при этомдля нескольких ЛС наблюдалось существенное отклонение от нормы. Крометого, были изучены 5 препаратов пироксикама в ЛФ «таблетки» в тех же условиях (поскольку в USP отсутствует фармакопейная статья на таблетки пироксикама). 4 и 5 исследуемых таблеток пироксикама не соответствовалинормам высвобождения по USP.
Далее тем же коллективом авторов был проведен тест «Растворение» для 85 воспроизведенных ЛС пироксикама, зарегистрированных к медицинскому применению в 21 стране. Было установлено,что только 17 из 85 исследуемых ЛС соответствовал нормам USP по показателю «Растворение». Авторами отмечено, что различия в поведении ЛС пироксикама in vitro были связаны с полиморфизмом пироксикама и различиями в размере его частиц. Авторами было сделано заключение о том, что тест«Растворение» позволяет установить различия между ЛС, произведенных изразных полиморфных форм пироксикама, в том числе и для биологическиэквивалентных, зарегистрированных к медицинскому применению препаратов, т.е. данные условия теста является «сверхдискриминаторными».Все вышеуказанные исследования были выполнены только с однойточкой отбора проб в условиях, предназначенных для оценки качества, срав-313нение профилей растворения и исследования СТКР в нескольких средах растворения не проводилось.Собственные исследованияНами была изучена кинетика растворения двух коммерчески доступных воспроизведенных ЛС пироксикама в трех средах растворения рН 1,2,4,5, 6,8 (900 мл) согласно требованиям ВОЗ к процедуре «биовейвер».
Исследование проводили на Аппарате 1 при 100 об/мин. Временные точки отборапроб: 10, 15, 20, 30, 45 мин (рН 1,2, 6,8); 10, 15, 30, 45, 60 мин (рН 4,5). Количественное определение проводили методом УФ-спектрофотометрии придлинах волн 242 нм (рН 1,2), 250 нм (рН 4,5), 253 нм (рН 6,8). По результатамисследования было показано, что в средах растворения рН 1,2 и 6,8 наблюдалось полное высвобождение ЛВ в течение 15 мин (кинетика была признанаэквивалентной без математической оценки), при этом в среде растворения рН4,5 полного высвобождения не наблюдалось даже к 60 мин (выход на платона уровне высвобождения 55 %, кинетика растворения эквивалентна на основании расчета f2, который составил 71).
Таким образом, было установлено,что в среде растворения рН 4,5 не достигаются условия «sink conditions», ивысвобождение пироксикама преиущественно лимитируется его растворимостью.Исследования биоэквивалентности in vivoВ литературе не было представлено результатов исследования БЭ, в которых препараты пироксикама были признаны неэквивалентными. Опубликованы данные о нескольких исследованиях БЭ пироксикама, проведенных вГермании, при этом все ЛС были признаны биоэквивалентными. Результатыдругих исследований БЭ пироксикама приведены в Таблице 6.1.6.314Таблица 6.1.6.Опубликованные результаты исследований БЭ препаратов пироксикамаЛССубъектыисследованийПриемДизайнЛФНВ, 20 мг28 здоровыхдобровольцев (15мужчин, 13женщин),19–35 летнатощак(посленочи)открытое рандомизированное перекрестное исследование (отмывочный период15 дней)Feldene®, Pfizer,капсулы 20 мг,и Proxalyoc®,Cephalon, лиофилизированные таблетки 20мгComcam®,Daelim Pharm,капсулы 20 мг иPiroxicamCrown®, CrownPharm, капсулы20 мг16 здоровыхдобровольцевнатощак(посленочи)28 здоровыхдобровольцев (22мужчин, 6женщин),22,1 ±3,7 летнатощак(посленочи)ОцениванемыеФКпараметрыAUC,CmaxКритерийБЭРезульзультат90 % ДИ:0,8 – 1,25БЭоткрытое рандоAUC,мизированное пе- Cmax, T½рекрестное исследование (отмывочный период18 дней)90 % ДИ:0,8 – 1,25БЭоткрытое рандоAUC,мизированное пе- Cmax, T½рекрестное исследование (отмывочный период24 дня)90 % ДИ:0,8 –1,251,25БЭIn vitro-in vivo корреляцияВ литературе не представлено данных о наличии IVIVC для ЛФНВ пироксикама, при этом для его препаратов с «быстрым» и «медленным» высвобождением в работе Ginski с соавт.
установлена IVIVR (взаимосвязь междурастворением и абсорбцией) с использованием системы, состоящей из тестера растворения и монослоя клеток Сасо-2. Было показано, что для ЛФ пироксикама с «медленным» высвобождением лимитирующей стадией абсорбцииявляется растворение, в то время как для ФЛ с «быстрым» высвобождениемабсорбция лимитируется проницаемостью, то есть во втором случае пироксикам не ведет себя так, как характерно для ЛС 2 класса БКС. Amidon с соавт. полагают, что для ионизируемых ЛС 2 класса БКС, к которым относитсяпироксикам, скорость растворения in vitro и in vivo может различаться, чтоприводит к отклонением от линейной зависимости при установлении IVIVC.3156.2.
Результаты и обсуждение6.2.1. КетопрофенРастворимостьСогласно всем опубликованным данным по определению биофармацевтической растворимости кетопрофена (согласно рекомендациям ВОЗ иFDA, при 37 oC в физиологическом диапазоне рН), ее следует классифицировать как «низкую»: максимальная дозировка (либо ВРД) кетопрофена (100 мг)полностью растворяется в 250 мл среды при рН 6,8 или, но не растворяетсяпри рН 1,2. D/S для максимальной дозировки кетопрофена превышает лимитдля «высокой» растворимости (250 мл) при рН 1,2; значительно ниже лимитапри рН 6,8; и находится «на границе» лимита (литературные и экспериментальные данные незначительно различаются) при рН 4,5-4,6.Поскольку кетопрофен проявляет слабые кислотные свойства, его растворимость возрастает при увеличении рН. Кетопрофен полностью ионизируется в среде тонкого кишечника, что приводит к его полному растворениюв ней.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
