Диссертация (1139727), страница 35

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 35)

Результаты СТКР для препаратов капецитабинаРезультаты исследования СТКР препаратов капецитабина приведены вТаблицах 5.2.7-5.2.12 и Рисунке 5.2.3-5.2.5.Таблица 5.2.7Индивидуальные и усредненные значения капецитабина,высвободившегося в раствор из исследуемого лекарственного средства(деионизованная дегазированная вода)№ пробы10 мин15 мин30 мин45 мин194,3794,8398,5698,34296,6497,66100,9498,79399,2498,5698,3496,87490,7594,2695,2895,05594,8394,0394,3790,63694,6098,1197,5597,09790,8698,0095,1790,86894,7193,9297,4394,94994,7194,1598,2397,211094,6098,4598,6898,901199,1397,7794,1598,451296,5394,94101,0696,75Среднее, %95,0896,2297,4896,16RSD, %2,772,072,392,95Таблица 5.2.8Индивидуальные и усредненные значения капецитабина,высвободившегося в раствор из референтного лекарственного средства(деионизованная дегазированная вода)№ пробы10 мин15 мин30 мин45 мин184,6995,7797,27100,96274,3195,8899,1298,31380,5498,54100,85101,65479,5097,8598,1997,73572,2394,6297,0496,92677,8897,1599,0097,85779,6298,08100,73101,77878,1297,0497,1597,04980,4294,7397,50101,081072,3595,6598,0898,081173,5098,7799,0098,421274,4296,0099,2397,62Среднее, % 77,3096,6798,6098,95RSD, %5,061,481,321,87233Таблица 5.2.9.Индивидуальные и усредненные значения капецитабина,высвободившегося в раствор из исследуемого лекарственного средства(фосфатный буферный раствор pH 6,8)№ пробы10 мин15 мин30 мин45 мин199,22102,72102,49102,022102,72103,07102,84103,193102,26104,59104,59104,594103,31103,54102,72103,545104,59103,89106,34103,666109,49106,81105,88105,537102,37104,47104,36104,478109,61106,93105,76105,64999,34104,12102,37101,9110104,82103,66106,58103,8911103,42103,07102,61103,4212102,84103,31102,96103,31Среднее, %103,67104,18104,12103,76RSD, %3,121,321,581,13Таблица 5.2.10Индивидуальные и усредненные значения капецитабина,высвободившегося в раствор из референтного лекарственного средства(фосфатный буферный раствор pH 6,8)№ пробы10 мин15 мин30 мин45 мин167,0590,49100,93101,39265,4395,24100,81101,51350,1290,26100,35101,51437,9467,98102,78103,94538,7581,67101,16102,09637,1268,91103,36100,23765,0894,78100,46101,16837,7067,87102,44103,71936,7768,68103,0299,771066,5990,26100,58101,041149,7790,02100,00101,161238,5281,32100,81101,86Среднее, % 49,2482,29101,39101,61RSD, %26,8413,491,151,20234Таблица 5.2.11Индивидуальные и усредненные значения капецитабина,высвободившегося в раствор из исследуемого лекарственного средства(ацетатный буферный раствор pH 4,5)№ пробы10 мин15 мин30 мин45 мин194,4594,3495,0395,83297,6795,0395,3795,60399,5098,0198,4797,32499,6298,8197,67102,145100,08101,34102,14100,54697,67101,4599,6298,58799,5098,9397,78100,658100,19101,22102,26102,26997,7898,1398,3698,701094,57101,3499,5095,831197,5595,1495,4995,941299,3994,5794,9197,44Среднее, % 98,1698,1998,0598,40RSD, %2,012,882,612,52Таблица 5.2.12Индивидуальные и усредненные значения капецитабина,высвободившегося в раствор из референтного лекарственного средства(ацетатный буферный раствор pH 4,5)№ пробы10 мин15 мин30 мин45 мин169,14100,99100,99101,70262,75103,59103,59102,29360,1499,9299,92100,04456,71100,63100,63100,51565,23101,10101,10101,70665,94102,64102,64100,99762,6399,6899,68100,39856,95102,53102,53101,46965,71101,34101,46102,051068,90100,99100,99101,101160,50101,46101,46102,051265,00103,35103,35100,16Среднее, % 63,30101,52101,53101,20RSD, %6,521,241,240,78235Рисунок 5.2.3.

Профили высвобождения АФС из препаратов капецитабина(рН 4,5)Рисунок 5.2.4. Профили высвобождения АФС из препаратов капецитабина(рН 6,8)Рисунок 5.2.5. Профили высвобождения АФС из препаратов капецитабина(вода)236Результаты СТКР были признаны достоверными на основаниизначений RSD, которые не превышали 10 % для всех временных точек, кромепервой. Для всех трех сред растворения (рН 4,5, рН 6,8, вода) более высокаяскорость высвобождения наблюдалась для исследуемого препарата, при этомдля сред рН 4,5 и воды полное высвобождение (более 85 %) к 15 миннаблюдалось как для исследуемого, так и для реферетного препаратов. Длясреды рН 6,8 к 15 мин для референтного препарата наблюдалось неполное(около 82 %) высвобождение, в связи с чем эквивалентность профилейрастворения устанавливалась на основании значений фактора сходимости f2.Профили растворения были признаны неэквивалентными в среде рН 6,8,поскольку величина фактора сходимости составила 24 (менее 50).Капецитабин относится к 1 классу БКС [371].

Считается, что дляпрепаратов немедленного высвобождения 1 класса БКС вероятностьустановления корреляции in vitro-in vivo невысока и наблюдается только втом случае, если время полного высвобождения ЛВ ниже, чем скоростьопорожнения желудка, которая, как было установлено в работе [439],составляет 45,1-107,8 мин. В случае с исследуемыми ЛС для средырастворения рН 6,8, в которой наблюдались неэквивалентные результаты,полное высвобождение (около 100 %) для исследуемого и референтногопрепарата наблюдалось к 30 мин. Кроме того, нами было отмечено, что всреде растворения рН 6,8 препараты находились «на грани» регуляторноготребования об эквивалентности профилей без математической оценки(среднее высвобождение исследуемого и референтного ЛС спустя 15 минсоставили 82,29 % и 104,18 %, соответственно).

Также следует обратитьвнимание на то, что рН 6,8 соответствует начальному отделу тонкогокишечника, и наиболее вероятно, что до момента достижения лекарственнойформой данного участка ЖКТ произойдет ее полное высвобождение из ЛФ(среда рН 4,5). В связи с вышесказанным нами была выдвинута гипотеза отом, что для препаратов капецитабина условия изучения кинетикирастворения в среде рН 6,8 являются «сверхдискриминаторными». Для237оценки достоверности гипотезы данные серии исследуемого и референтноголекарственных средств были поданы на исследование БЭ на здоровыхдобровольцах.5.2.2. Результаты валидации биоаналитических методик5.2.2.1. Результаты валидации методики определения мелоксикама в плазмекрови методом ВЭЖХ-УФОсновные валидационные характеристики методики приведены вТаблице 5.2.13.Таблица 5.2.13.Основные валидационные характеристики методики определениямелоксикама в плазме кровиВалидационнаяхарактеристикаСелективностьКонцентрацияобразца1 – интактнаяплазма2 – 40 нг/млРезультатЛинейность40 нг/мл, 80нг/мл, 120 нг/мл,160 нг/мл, 200нг/мл, 400 нг/мл,1000 нг/мл, 2000нг/мл,Правильность(intra-day)40 нг/мл, 200нг/мл, 2000нг/млПравильность(inter-day)40 нг/мл, 200нг/мл, 2000нг/млОтносительная погрешность составила 4,58%,4,92%, 0,07% соответственноПрецизионность(intra-day)40 нг/мл, 200нг/мл, 2000нг/млОтносительное стандартноеотклонение составило3,36%, 2,07%, 0,38% соответственноПрецизионность(inter-day)40 нг/мл, 200нг/мл, 2000нг/млОтносительное стандартноеотклонение составило11,29%, 5,27%, 1,01%, соответственноПредел количественного определения40 нг/млМаксимальное относительное стандартное отклонение и относительная погрешность составили11,29%; -14,17%На хроматограмме интактной плазмы не наблюдалось пиков со временемудерживания мелоксикамаКоэффициент корреляцииr2 > 0,99934 и r2 > 0,99963.Относительная погрешность составила 12,5 % длянижнего диапазона линейности и не более 9,8 % для остальных точек.Относительная погрешность составила 14,17%,0,33%, 0,68% соответственноКритерийприемлемостиНа хроматограмме интактнойплазмы не должно быть пиков со временем удерживания исследуемого ЛВКоэффициент корреляции r2> 0,99.

Относительная погрешность должна составлятьне более 20 % для нижнегодиапазона линейности, неболее 15 % - для остальныхточек.Относительная погрешностьдолжна составлять не более20 % для нижнего диапазоналинейности, не более 15 % для остальных точек.Относительная погрешностьдолжна составлять не более20 % для нижнего диапазоналинейности, не более 15 % для остальных точек.Относительное стандартноеотклонение должно составлять не более 20 % для нижнего диапазона линейности,не более 15 % - для остальных точек.Относительное стандартноеотклонение должно составлять не более 20 % для нижнего диапазона линейности,не более 15 % - для остальных точек.Относительное стандартноеотклонение и относительнаяпогрешность не должны превышать 20 %Вывод о соответствииСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствует238Перенос пробыинтактная плазма, 2000 нг/млНа хроматограмме интактной плазмы не наблюдаетсяпик мелоксикамаНа хроматограмме интактнойплазмы не должно наблюдаться пиков исследуемоговеществаСоответствуетТипичная хроматограмма мелоксикама в плазме крови человекаприведена на Рисунках 5.2.5 и 5.2.6.

Характеристики

Список файлов диссертации