Диссертация (1139727), страница 30
Текст из файла (страница 30)
Для таблеток индапамида СТКР проводилсядля двух составов ЛФ (состав 1 и состав 2) с целью выбора наиболее оптимального состава для основной и дополнительных дозировок ЛС. Для препаратов метформина помимо основного дизайна исследования был применендополнительный дизайн (согласно «Руководству по экспертизе лекарственных средств»: в качестве препарата сравнения выбиралась такая же дозировка референтного лекарственного средства).
Ни для одного из препаратов неиспользовался дизайн «тест эквивалентности доз», поскольку его проведение, как было отмечено ранее, может привести к недостоверным результатамв связи с более высокой вариабельностью высвобождения при помещении встакан нескольких единиц ЛС.Кроме того, в ряде случаев основной дизайн исследования СТКР былединственно возможным: так, для препаратов индапамида в РФ не зарегистрированы к медицинскому применению (на момент проведения исследования) дозировки 1,25 мг и 0,625 мг для оригинального лекарственного средства. Для оригинального ЛС рисперидона на момент проведения исследованияв РФ были зарегистрированы к медицинскому применению все дозировкилинейки (1, 2, 3, 4 мг), однако дозировка 3 мг не была представлена в аптечной сети РФ.
Все вышесказанное накладывает ограничение на применениедополнительного дизайна исследования.Дизайн исследований проведенных СТКР представлен в Таблице 4.1.1.200Таблица 4.1.1.Дизайн исследований СТКРПрепаратиндапамид таблетки(состав 1)индапамид таблетки(состав 2)леналидомид капсулырисперидон таблеткисилденафил таблеткитакролимус капсулытемозоломид капсулытопирамат капсулыметформин таблеткиметформин таблеткиПрепаратсравненияИсследуемые ЛСДизайн2,5 мг (Т)1,25 мг, 0,625 мгбазовый2,5 мг (Т)1,25 мг, 0,625 мгбазовый25 мг (Т)2 мг (Т)100 мг (Т)5 мг (Т)250 мг (Т)50 мг (Т)850 мг (Т)1000 мг (R)5 мг, 10 мг, 15 мгбазовый1 мг, 3 мг, 4 мгбазовый50 мгбазовый0,5 мг, 1 мгбазовый5, 20, 100, 140, 180 мгбазовый25 мг, 15 мгбазовый1000 мгбазовый1000 мгдополнительный4.2. Результаты и обсуждение4.2.1.
Биофармацевтические свойства исследуемых ЛС.Физико-химические и биофармацевтические свойства индапамида, леналидомида, рисперидона, силденафила, такролимуса, темозоломида и топирамата представлены в Таблице 3.2.1; метформина – в Таблице 7.2.1. Средиобъектов исследования к 1 классу БКС относятся индапамид, темозоломид,силденафил, ко 2 классу БКС – топирамат, такролимус, рисперидон, к 3 классу БКС – метформин, леналидомид.4.2.2. Результаты исследования сравнительной кинетики растворенияРезультаты исследования сравнительной кинетики растворения исследуемых ЛС приведены в Таблице 4.2.1.
Для всех исследуемых лекарственныхсредств была установлена эквивалентность профилей во всех трех средахрастворения, кроме ЛС индапамида (состав 1, среды рН 1,2, 4,5, 6,8 для обоих дополнительных дозировок) и метформина (дополнительный дизайн, среды рН 1,2, 4,5, 6,8).201Таблица 4.2.1. Результаты исследования сравнительной кинетики растворения исследования ЛС*МНН/дозировкарН 1,2рН 4,5индапамид (состав 1) 0,625 мгиндапамид (состав 1) 1,25 мгиндапамид (состав 2) 0,625 мгиндапамид (состав 2) 1,25 мгленалидомид 5 мгленалидомид 10 мгленалидомид 15 мгметформин 1000 мг (осн. дизайн)метформин 1000 мг (доп. дизайн)рисперидон 1 мгрисперидон 3 мгрисперидон 4 мгсилденафил 50 мгтакролимус 0,5 мгтакролимус 1 мгтемозоломид 5 мгтемозоломид 20 мгтемозоломид 100 мгтемозоломид 140 мгтемозоломид 180 мгтопирамат 25 мгтопирамат 15 мгf2=20f2=32> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 минf2=54f2=22> 85 % за 15 минf2=66f2=74> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 минf2=51f2=51f2=23f2=31> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 минf2=15f2=65f2=54f2=74> 85 % за 15 минf2=79> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 минf2=50f2=50рН 6,8Среда ККf2=15f2=24> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин> 85 % за 15 минf2=22f2=65f2=56f2=85> 85 % за 15 мин > 85 % за 15 мин> 85 % за 15 мин > 85 % за 15 минf2=50f2=51f2=50f2=59Эквивалентностьнетнетдадададададанетдадададададададададададада*для исследования СТКР использовались условия согласно Таблице 3.2.3.
Для метформина, не представленного в Таблице 3.2.3, использовались следующие условия: Аппарат 1, 100 об/мин, среды растворения рН 1,2, 4,5, 6,8, 1000 мл, точки отбора 10, 15, 20, 30 мин, количественное определение: УФ-СФМ при 233 нм.202Типичные хроматограммы или УФ-спектры исследуемых ЛС приведены в Главе 3.
УФ-спектр метформина, не представленный в Главе 2, приведен на Рисунке 4.2.1.Рисунок 4.2.1. УФ-спектр метформина (среда растворения рН 6,8). Спектральные характеристики оставались неизменными в средах рН 1,2 и 6,8.Для всех исследуемых ЛС результаты СТКР были признаны достоверными на основании расчета RSD для значений высвободившегося ЛВ длякаждой временной точки. Величины RSD не превышали 20 % для первойвременной точки и 10 % - для остальных точек.При оценке результатов СТКР таблеток силденафила и капсул темозоломида не учитывалась среда растворения рН 6,8: в первом случае в связи снизкой растворимостью и недостижением условий «sink conditions», во втором – деградацией темозоломида до MTIC, как было описано в Главе 3. Следует отметить, что проведение СТКР таблеток силденафила 50 мг согласноосновному дизайну (т.е., относительно собственной старшей дозировки 100мг), наиболее вероятно привело бы к неэквивалентным результатам: поскольку в данной среде высвобождения силденафила лимитировалось бырастворимостью субстанции, а не фармацевтическими факторами, профильрастворения силденафила для младшей дозировки выходил бы на плато науровне примерно в 2 раза выше.
Вышесказанное, с одной стороны, могло быограничивать применение основного дизайна СТКР для дополнительных дозировок ЛС; с другой стороны, напротив, позволяло бы достоверно исклю-203чать из рассмотрения результаты в тех средах растворения, в которых не достигается полного высвобождения АФС.Профили растворения для капсул темозоломида (5, 20, 100, 140, 180мг), капсул леналидомида (5, 10, 15 мг), таблеток индапамида (состав 2,0,625, 1,25 мг), капсул такролимуса (1 мг), таблеток силденафила (50 мг) были признаны эквивалентными основной дозировке исследуемого ЛС без математической оценки во всех трех средах растворения. Следует отметить, чтовсе ЛС (кроме такролимуса, 2 класс БКС), профили растворения которых были признаны эквивалентными без математической оценки (т.е. имели «оченьбыструю» скорость высвобождения по терминологии ВОЗ), относились либок 1 классу БКС (темозоломид, леналидомид, индапамид, силденафил), т.е.обладали «высокой» биофармацевтической растворимостью.Кроме того, были признаны эквивалентными основной дозировке исследуемого ЛС без математической оценки, профили растворения таблетокрисперидона (1 мг, рН 1,2), таблеток метформина (1000 мг, основной дизайн,рН 4,5, рН 6,8) и капсул такролимуса (0,5 мг, рН 1,2, 6,8, среда КК).
Профилирастворения таблеток рисперидона 1 мг (среды растворения рН 4,5, 6,8), таблеток метформина (1000 мг, основной дизайн, рН 1,2) и капсул топирамата(рН 1,2, 4,5, 6,8, среда КК) были признаны эквивалентными на основаниирасчета значений фактора сходимости f2, приведенных в Таблице 4.2.1. Длятопирамата, как ЛС 2 класса БКС с «низкой» биофармацевтической растворимостью, в каждой из трех сред растворения наблюдался линейный профиль с выходом на значения 85 % спустя 45 мин после начала исследования.Профили растворения таблеток метформина (850 мг, дополнительныйдизайн, рН 1,2, 4,5, 6,8) и таблеток индапамида (0,625 мг и 1,25 мг, состав 1)были признаны неэквивалентными относительно препарата сравнения в каждой из трех сред растворения: так, для таблеток метформина 850 мг (Т) наблюдалось полное высвобождение и выход на плато спустя 15 мин после начала исследования, в то время как для таблеток метформина (R) наблюдалсялинейный профиль высвобождения, причем полного (более 85 %) растворе-204ния АФС спустя 30 мин не наблюдалось.
Профили растворения таблетокметформина (Т, 1000 мг, Т, 850 мг, R, 1000 мг) в трех средах растворенияпредставлены на Рисунках 4.2.2-4.2.4.Рисунок 4.2.2. Профили высвобождения метформина в среде растворения рН 1,2Рисунок 4.2.3. Профили высвобождения метформина в среде растворения рН 4,5Рисунок 4.2.4. Профили высвобождения метформина в среде растворения рН 6,8205Во всех трех средах растворения рН 1,2, 4,5, 6,8 наблюдалась сходнаякартина – полное высвобождение и выход на плато для обеих дозировок исследуемого препарата (850 мг и 1000 мг), и неэквивалентность профилей растворения для одинаковых дополнительных дозировок исследуемого и референтного препарата (1000 мг). Метформин относится к 3 классу БКС и имеет«высокую» биофармацевтическую растворимость в физиологическом диапазоне рН 1,2 - 6,8, что объясняет тот факт, что характер профилей исследуемого препарата и препаратов сравнения практически не изменялся в разныхсредах растворения.
Таким образом, при изменении дизайна исследования с«основного» на «дополнительный», получаются принципиально разные результаты СТКР: от эквивалентности без математической оценки до неэквивалентности на основании расчета фактора сходимости f2 в каждой из трехсред.Следует отметить, что в данном исследовании СТКР для основного дизайна использовалась основная дозировка исследуемого препарата (850 мг),ранее зарегистрированная к медицинскому применению на основании результатов исследования БЭ относительно такой же дозировки оригинальногоЛС (850 мг). Принимая во внимание тот факт, что состав ВВ как для исследуемого, так и для оригинального ЛС является дозо-пропорциональным (длядозировок 850 и 1000 мг), поведение обоих дозировок референтного препарата в условиях in vitro не должно различаться.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
