Диссертация (1139727), страница 29
Текст из файла (страница 29)
Во избежание гидролизарокситромицина в желудке, такие ЛФ следует непосредственно перед едой,поскольку в первые моменты приема пищи рН желудочного сока составляетоколо 4-6 [428]. При таких значениях рН гидролиза рокситромицина не наблюдается (Рисунок 3.2.52).10 мин15 мин45 мин30 минРисунок 3.2.51. Хроматограммы рокситромицина в среде растворения рН 1,2(наблюдается постепенное увеличение площади пика продукта деградации сВУ около 4,5 мин, пик рокситромицина с ВУ около 11 мин отсутствует)193Рисунок 3.2.52. Хроматограмма рокситромицина в среде растворения рН 4,5спустя 30 мин (соответствует «сытому» желудку). Пик продукта деградациис ВУ около 4,5 мин отсутствует.Метилдопа в среде растворения рН 6,8 в связи с наличием в структуремолекулы о-дифенольного фрагмента легко окисляется в хиноидное производное, что проявляется потемнением раствора. Для розувастатина в средерН 1,2 происходит образование анти-изомера с последующей циклизациейостатка 3,5-дигидроксигептеновой кислоты в лактонное кольцо [430].
Типичная хроматограмма розувастатина в среде растворения рН 1,2 приведена наРисунке 3.2.54.Рисунок 3.2.53. Профили растворения препаратов капецитабина в среде растворения рН 1,2 (нисходящий профиль вследствие гидролиза)194Рисунок 3.2.54. Типичная хроматограмма розувастатина в среде растворениярН 1,2 (наблюдается пик примеси с ВУ около 5,7 мин, не разделенный базовой линией с пиком розувастатина)Что касается временных точек отбора проб, на основании нашего исследования были рекомендованы 4 базовые схемы отбора проб для ЛФНВ: а)5, 10, 15, 20 мин (для некоторых ЛФНВ с «очень быстрым» растворением 1 и3 класса БКС и низкой вариабельностью высвобождения, которая выражается в приемлемых (менее 20%) значениях RSD для временной точки 5 мин); б)10, 15, 20, 30 мин (для большинства ЛФНВ с «очень быстрым» и «быстрым»растворением, преимущественно 1 и 3 класса БКС) в) 10, 15, 30, 45 мин (дляЛФНВ с «быстрым» и «медленным» растворением, преимущественно 2 и 4класса БКС); г) 15, 30, 45, 60 мин (для некоторых ЛФНВ с «медленным» растворением 2 и 4 класса БКС, для которых может не наблюдаться выход наполное высвобождение или плато в течение 45 мин).
Кроме того, возможноприменение специальных схем отбора проб для препаратов с «медленным»высвобождением (не являющимися пролонгированными ЛС), как, например,для метилдопы (10 мин, 30 мин, 50 мин, 90 мин, 130 мин, Рисунок 3.2.55).Также было показано, что во всех случаях проведение СТКР по 5 точкам отбора проб (10, 15, 20, 30, 45) являлось избыточно информативным, поскольку для достоверного описания профиля растворения (восходящая часть,выход на полное высвобождение или плато) и расчета фактора сходимости,если это было применимо, было достаточно меньшего количества точек(обычно 4). Схему отбора с 5-6 временными точками в диапазоне времени 10195– 45 или 10 – 60 мин следует применять в тех случаях, когда данные по БКСпрепарата в литературе не представлены или ограничены, как, например, было сделано для фонтурацетама в настоящем исследовании.Рисунок 3.2.55.
Профили растворения препаратов метилдопы (для ЛС немедленного высвобождения исследование проводится в течение более 2 ч)3.3. Выводы к главе 3.1. Предложены методические подходы к изучению сравнительной кинетики растворения для 38 воспроизведенных лекарственных средств немедленного высвобождения. Для большинства ЛС в качестве аппаратабыла выбрана лопастная мешалка при 50-100 об/мин. Количественноеопределение методом ВЭЖХ было рекомендовано для 22 ЛС (21 – сУФ-детектированием, 1 – с рефрактометрическим детектированием),УФ-спектрофотометрия – для 16 ЛС.2.
По результатам исследования СТКР было установлено, что для 9 из 35ЛС наблюдалась неэквивалентность кинетики растворения в одной илинескольких средах растворения. Среди ЛС с «высокой» растворимостью (1 и 3 класс БКС) неэквивалентные профили растворения наблюдались для 4-х лекарственных средств из 21 (т.е. 19%): левофлоксацин(рН 1,2, 4,5, 6,8), капецитабин (рН 4,5), индапамид (рН 1,2, 4,5, 6,8),амлодипин (рН 6,8, в составе комбинированного ЛС телмисартана/амлодипина).
Для ЛС с «низкой» растворимостью (2 и 4 класс БКС)196для 8 ЛС из 17 (т.е. 49%): телмисартан (в составе монопрепарата, атакже двух комбинированных ЛС – темлисартан/амлодипин и телмисартан/гидрохлоротиазид), гиосцин, бозентан, меркаптопурин, ибупрофен, топирамат.3. Для ряда ЛС было рекомендовано отказаться от одной или несколькихклассических сред растворения в связи с неполным высвобождением(бикалутамид (рН 1,2, 4,5, 6,8), глибенкламид немикронизированный(рН 1,2, 4,5, 6,8), ибупрофен (рН 4,5), мелоксикам (рН 1,2, 4,5), меркаптопурин (рН 4,5), силденафил (рН 6,8), телмисартан (рН 4,5 в составемонопрепарата и комбинированных ЛС), фексофенадин (рН 1,2), эбастин (рН 1,2 и 4,5)), телмисартан-амлодипин (рН 6,8 для амлодипина),отсутствием высвобождения (абиратерон (рН 1,2, 4,5, 6,8), бозентан(рН 1,2, 4,5, 6,8), ибупрофен (рН 1,2), эбастин (рН 6,8)), либо нестабильностью (десмопрессин (рН 1,2), розувастатин (рН 1,2), капецитабин (рН 1,2), темозоломид (рН 6,8), метилдопа (рН 6,8)), либо отсутствием высвобождения и нестабильностью (рокситромицин (рН 1,2)).4.
Были рекомендованы 4 базовые схемы отбора проб для ЛФНВ: а) 5, 10,15, 20 мин (для некоторых ЛФНВ с «очень быстрым» растворением 1 и3 класса БКС и низкой вариабельностью высвобождения); б) 10, 15, 20,30 мин (для большинства ЛФНВ с «очень быстрым» и «быстрым»растворением, преимущественно 1 и 3 класса БКС) в) 10, 15, 30, 45 мин(для ЛФНВ с «быстрым» и «медленным» растворением, преимущественно 2 и 4 класса БКС); г) 15, 30, 45, 60 мин (для некоторых ЛФНВ с«медленным» растворением 2 и 4 класса БКС).
Кроме того, возможноприменение специальных схем отбора проб для ЛФНВ с «медленным»высвобождением, как, например, для метилдопы (10 мин, 30 мин, 50мин, 90 мин, 130 мин).197ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В КАЧЕСТВЕЗАМЕНЫ ИССЛЕДОВАНИЙ БЭ ДЛЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХДОЗИРОВОКЗадачами настоящего этапа диссертационного исследования разработать методики и провести исследования кинетики растворения для ряда воспроизведенных лекарственных средств (8 препаратов, в том числе комбинированных) разных классов БКС в качестве замены исследований БЭ для дополнительных дозировок.4.1.
Материалы и методы4.1.1. Объекты исследованияВ качестве объектов исследования были взяты оригинальные и воспроизведенные лекарственные средства немедленного высвобождения, содержащие в качестве АФС следующие вещества: индапамид, леналидомид, метформин, рисперидон, силденафил, такролимус, темозоломид, топирамат.Среди объектов исследования в Список стратегически значимых ЛСвходят такролимус и темозоломид. Все объекты исследования, кроме силденафила, включены в Перечень ЖНВЛП 2016 г.Все референтные (оригинальные) лекарственные средства были приобретены в аптечной сети г.
Москва. Исследуемые воспроизведенные ЛС былилибо приобретены в аптечной сети г. Москва, либо были предоставлены компаниями-разработчиками. Во избежание конфликта интересов и с учетом необходимости соблюдения соглашений о конфиденциальности с производителями лекарственных средств в настоящей главе не приводятся конкретныеторговые (брендовые) наименования, фирмы-производители и серии исследуемых ЛС, а также никакие детальные методики из НД на исследуемые ЛС.Все лекарственные средства на момент исследования имели действующийсрок годности.Состав вспомогательных веществ для линейки дозировок всех исследуемых ЛС был дозо-пропорциональным, в связи с чем для дополнительных198дозировок исследуемых препаратов было возможно провести СТКР в качестве замены исследований биоэквивалентности.4.1.2.
Оборудование, реактивы, программное обеспечениеДля выполнения исследования использовалось оборудование, реактивыи программное обеспечение, приведенное в разделе 3.1.2.4.1.3. Стандартные образцыВсе используемые стандартные образцы были класса USP RS или EPCSR, действующих на момент проведения исследования серий, либо стандартами фирмы с действующим сроком годности и содержанием АФС не менее 99,5 %.4.1.4. Нормативная документацияИсследование проводилось с использованием нормативной документации, приведенной в разделе 3.1.4.4.1.5. Приготовление сред растворенияТри среды растворения, моделирующие различные отделы ЖКТ (рН1,2, 4,5, 6,8) готовили, как описано в разделе 2.1.5.7.1.6.
Изучение сравнительной кинетики растворенияДля всех объектов исследования, представленных в данной главе (кроме таблеток метформина), оптимальные условия изучения СТКР были подобраны и обоснованы в Главе 3 (Таблица 3.2.3). Для таблеток метформинаусловия ТКР в базе данных FDA не представлены, но имеется ссылка на USP.В USP приведены две методики – Испытание 1 и Испытание 2 [70].
Испытание 1: среда растворения: фосфатный буферный раствор рН 6,8, 1000 мл, Аппарат 1 при 100 об/мин, время теста 45 мин, количественное определение –УФ-СФМ, 233 нм. Тест 2 для таблеток 500 мг: среда растворения: фосфатныйбуферный раствор рН 6,8, 1000 мл, Аппарат 2 при 50 об/мин, время теста 30мин. Тест 2 для таблеток 850 и 1000 мг: фосфатный буферный раствор рН6,8, 1000 мл, Аппарат 2 при 75 об/мин, время теста 30 мин. Условия тестанами были подобраны исходя из дозировок исследуемых ЛС (Тест 2 для 850и 1000 мг), временные точки были подобраны таким образом, чтобы полно-199стью описать профиль растворения исследуемых ЛС до полного высвобождения или выхода на плато.В качестве базового дизайна исследования СТКР для дополнительныхдозировок ЛС был выбран основной рекомендуемый дизайн согласно «Руководству по экспертизе лекарственных средств»: в качестве препарата сравнения выбиралась та дозировка исследуемого ЛС, для которого проводится исследование биоэквивалентности.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
