Диссертация (1139727), страница 25
Текст из файла (страница 25)
При необходимости раствор фильтроваличерез мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.0,5% раствор натрия лаурилсульфата в фосфатном буферном растворе рН 6,8В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещали 400 мл воды, растворяли в ней 19,0 г натрия фосфата додекагидрата, прибавляли 6,4 мл кислоты хлористоводородной, доводили объем полученного раствора водойочищенной до метки и перемешивали. Корректировали значение pH до6,8±0,05 с помощью 0,1 М раствора гидроксида натрия. Затем растворяли 5 гнатрия лаурилсульфата в полученном растворе и перемешивали.Буферный раствор рH 7,5.
13,61 г калия дигидрофосфата помещали вмерную колбу вместимостью 1000 мл, содержащую 800 мл воды,обрабатывали ультразвуком до растворения, доводили значение рН растворадо 7,5±0,05 с помощью 0,5 М раствора натрия гидроксида. Доводили объемраствора водой очищенной до метки и перемешивали.1463.1.6. Изучение сравнительной кинетики растворенияТест «Растворение» проводили согласно ОФС 42-0003-04 «Растворение» при температуре 37 ± 0,5 оС.
Условия сравнительного теста кинетикирастворения для всех ЛС были подобраны экспериментальным путем. Исследование проводили в трех средах растворения (рН 1,2, 4,5, 6,8), моделирующих основные разделы ЖКТ, в которых происходит распадение, высвобождение и абсорбция активного ингредиента, а также в средах контроля качества на препарат.
Объем среды растворения подбирался в каждом из случаевтаким образом, чтобы достичь при возможности «условий предельного разбавления» («sink conditions»), которые обеспечивают полное растворение дозировки ЛС в данном объеме среды.Временные точки отбора проб для каждого ЛС подбирались таким образом, чтобы полностью описать профили растворения с выходом на полноевысвобождение (не менее 85%) или плато.Аппаратом выбора для невсплывающих или распадающихся ЛФ былалопастная мешалка в диапазоне оборотов 50-100 об/мин.
Для более растворимых ЛС подбиралась менее высокая скорость для повышения дискриминаторных свойств методики. Для всплывающих ЛФ использовали либо лопастную мешалку с грузилами, либо вращающуюся корзинку. Кроме того, вращающуюся корзинку (при 100 об/мин) использовали для некоторых нераспадающихся ЛФ. Для изучения кинетики растворении суспензий для внутреннего применения использовали лопастную мешалку при 25 об/мин.Обработку результатов исследования СТКР проводили, как указано вразделе 2.1.7.1473.2. Результаты и обсуждение3.2.1.
Биофармацевтические свойства исследуемых ЛС.Для каждого из исследуемых ЛС на основании литературных данныхбыли установлены их основные физико-химические и биофармацевтическиесвойства, а именно кислотно-основные свойства, рКа (согласно базе данныхdrugbank), биофармацевтическая растворимость, кишечная проницаемость, атакже класс согласно БКС (Таблица 3.2.1). Значения рКа приведены для наиболее сильного кислотного центра (к.ц.) и основного центра (о.ц.).
Биофармацевтическая растворимость, кишечная проницаемость и класс по БКС устанавливался согласно данным, представленным в «монографиях по биовейверу» FIP (fip.org/bcs) [176], в открытых (tsrlink.com, ddfint.org) [177,178] икоммерческих (SciFinder, GastroPlus) [179,180] базах данных, а также в публикациях зарубежных [158] и российских авторов [167-174]. В случае если влитературе были представлены противоречивые данные по БКС, приоритетотдавался тем данным по биофармацевтическим свойствам, которые былиустановлены экспериментально, а не рассчитаны in silico.В таблице также приведена краткая информация по фармакологическому действию каждого из ЛС. Дополнительно для исследуемых ЛС былаустановлена спецификация для проведения ТКР согласно базе данных FDA(Таблица 3.2.2).148Таблица 3.2.1.
Физико-химические и биофармацевтические свойства исследуемых ЛСМНН, действиеАбакавир (антиретровирусное)ФормулаКислотно-основныесвойства, рКаРастворимостьПроницаемостьКлассБКСОсновные свойства (первичная и вторичная аминогруппы, пиридиновые атомы азота), рКа 5,77«высокая»«низкая»3«низкая»«низкая»4«высокая»«высокая»1«высокая»«высокая»1Основные свойства (пиридиновый атом азота)Абиратерон (противоопухолевое)Амлодипин (гипотензивное, антиангинальное)Бетагистин (гистаминергическое,улучшающее микроциркуляцию)pKa (к.ц.) 18,2pKa (о.ц.) 4,81Основные свойства (первичная алифатическаяаминогруппа)pKa (о.ц.) 9,45Основные свойства (вторичная алифатическаяаминогруппа, пиридиновый атом азота)pKa (о.ц.) 9,77149Бикалутамид (антиандрогенное,противоопухолевое)Кислотные свойства(амидная группа, третичная спиртовая группа)«низкая»«высокая»2«низкая»«высокая»2Гидрохлоротиазид(диуретическое,гипотензивное)Амфолит с преобладаниемкислотных св-в (сульфонамидные группы)pKa (к.ц.) 9,09pKa (о.ц.) -2,7«низкая»«низкая»4Гиосцина бутилбромид (мхолиноблокирующее, спазмолитическое)Основные свойства (третичная алифатическаяаминогруппа)pKa 8,1«низкая»«низкая»4Бозентан (вазодилатирующее)pKa (к.ц.) 11,95pKa (о.ц.) -4АмфолитОсновные свойства (пиридиновые атомы азота)Кислотные свойства (ароматическая гидроксильнаягруппа, сульфонамиднаягруппа)pKa (к.ц.) 5,8pKa (о.ц.) -0,43150Глибенкламид (сахароснижающее)Гранисетрон (серотонинергическое,противорвотное)Десмопрессин (вазопрессиноподобное)Ибупрофен (болеутоляющее, жароопонижающее)Кислотные свойства(сульфониламидная группа)pKa (к.ц.) 4,32АмфолитКислотные свойства(амидная группа)Основные свойства (третичная алифатическаяаминогруппа, пиридиновый атом азота)pKa (к.ц.) 14,75pKa (о.ц.) 9АмфолитКислотные свойства(амидные группы, фенольный гидроксил)Основные свойства (остаток гуанидина)pKa (к.ц.) 9,5pKa (о.ц.) 11,77Кислотные свойства (карбоксильная группа)pKa (к.ц.) 4,85«низкая»«высокая»2«высокая»«высокая»1«высокая»«высокая»1«низкая»«высокая»2151Иматиниб (противоопухолевое)АмфолитОсновные свойства (пиридиновые атомы азота, вторичная ароматическаяаминогруппа, третичныеалифатические аминогруппы), слабые кислотныйсвойства (амидная группа)pKa ( к.ц.) 12,45pKa ( о.ц.) 8,27«высокая»«высокая»1Индапамид (вазодилатирующее, гипотензивное, диуретическое)Кислотные (амидная группа, сульфонамидная)pKa (к.ц.) 8,85pKa (о.ц.) 0,097«высокая»«высокая»1«высокая»«высокая»1Капецитабин (противоопухолевое)Кислотные (амидная группа, вторичные спиртовыегидроксильные группы)pKa (к.ц.) 8,23152Ламивудин (противовирусное, ингибирующее обратную транскриптазуВИЧ)Основные свойства (первичная ароматическаяаминогруппа, пиридиновые атомы азота), рКа 4,3«высокая»«низкая»3«высокая»«высокая»1Левоцетиризин(антигистаминное,противоаллергическое)АмфолитКислотные свойства (карбоксильная группа)Основные свойства (третичные аминогруппы)pKa (к.ц.) 3,58pKa (о.ц.) 7,74«высокая»«высокая»1Леналидомид (иммуномодулирующее)АмфолитКислотные свойства(имидная группа)Основные свойства (первичная ароматическаяаминогруппа)pKa (к.ц.)11,61pKa (о.ц.) 2,31«высокая»«низкая»3Левофлоксацин(антибактериальное широкогоспектра, бактерицидное)АмфолитКислотные свойства рКа5,5 (карбоксильная группа)Основные свойства рКа8,0, рКа 6,8(третичные аминогруппы)153Линезолид (антибактериальное)АмфолитКислотные свойства(амидная группа)Основные свойства (третичная аминогруппа)pKa ( к.ц.) 14,45pKa (о.ц.) -0,66АмфолитКислотные свойства(амидная группа, енольнаягидроксильная группа)Основные свойства (пиридиновый атом азота)pKa (к.ц.) 4,47pKa (о.ц.) 0,47«высокая»«высокая»1«низкая»«высокая»2Меркаптопурин(противоопухолевое, иммунодепрессивное)АмфолитКислотные свойства (пиррольные атомы азота), основные свойства (пиридиновые атомы азота)pKa (к.ц.)9,5pKa (о.ц.)2,99«низкая»«низкая»4Метилдопа (гипотензивное)АмфолитКислотные свойства (карбоксильная группа, фенольные гидроксилы)Основные свойства (первичная аминогруппа)pKa (к.ц.) 1,73pKa (о.ц.) 9,85«высокая»«низкая»3Мелоксикам (противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее)154Невирапин (противовирусное)АмфолитСлабые кислотные (лактам)Слабые основные (пиридиновые атомы азота)pKa (к.ц.)10,37pKa (о.ц.) 5,06«низкая»«высокая»2Пропафенон (антиаритмическое)Основные свойства (вторичная алифатическаяаминогруппа)pKa (о.ц.) 9,63«высокая»«высокая»1Рамиприл (антигипертензивное)АмфолитКислотные свойства (карбоксильная группа основные свойства (вторичныйамин)pKa (к.ц.) 3,75pKa (о.ц.) 5,2«высокая»«высокая»1Рисперидон (нейролептическое, антипсихотическое)Основные свойства (пиридиновые атомы азота, третичный атом азота)pKa (о.ц.) 8,76«низкая»«высокая»2155Розувастатин (гиполипидемическое)Рокситромицин(антибактериальное, бактериостатическое)Сапроптерин (снижающее уровеньфенилаланина вкрови у больных сфенилкетонурией)Силденафил(улучшающееэректильнуюфункцию)АмфолитКислотные свойства (карбоксильная группа, вторичные спиртовые группы), слабые основныесвойства (пиридиновыеатомы азота)pKa (к.ц.) 4, pKa (о.ц.) -2,8АмфолитОсновные свойства (третичная аминогруппа) слабые кислотные свойства(спиртовые гидроксилы)pKa (к.ц.) 12,45pKa (о.ц.) 9,08АмфолитОсновные свойства (ароматические аминогруппы)Кислотные свойства (пиррольный атом азота)pKa (к.ц.) 10,01pKa (о.ц.) 3,58АмфолитОсновные свойства (третичная аминогруппа, пиридиновый атом азота)Кислотные свойства (пиррольный атом азота)pKa (к.ц.) 7,27pKa (о.ц.) 5,97«низкая»«высокая»2«низкая»«высокая»2«высокая»«низкая»3«высокая»«высокая»1156Такролимус (иммунодепрессивное)Кислотные свойства (спиртовые гидроксильныегруппы)pKa (к.ц.) 9,96«низкая»«высокая»2Телмисартан (антигипертензивное)АмфолитОсновные свойства (пиридиновые атомы азота)Кислотные свойства (карбоксильная группа)pKa (к.ц.) 3,65pKa (о.ц.) 6,13«низкая»«высокая»2Темозоломид (противоопухолевое,алкилирующее,иммунодепрессивное)АмфолитОсновные свойства (пиридиновые атомы азота)Кислотные свойства(амидная группа)pKa (к.ц.) 10,51pKa (о.ц.) -3,6«высокая»«высокая»1«высокая»«высокая»2Топирамат (противоэпилептическое)Основные свойства (простые эфирные группы)Кислотные свойства(сульфамат)pKa (к.ц.) 11,09157Фексофенадин(противоаллергическое, антигистаминное)АмфолитОсновные свойства (третичная аминогруппа)Кислотные свойства (карбоксильная группа, вторичная и третичная спиртовые группы)pKa (к.ц.) 4,04pKa (о.ц.) 9,01«высокая»«низкая»3Фонтурацетам(нейромодулирующее, ноотропное, анксиолитическое, противосудорожное, антиастеническое)Кислотные свойства(амидная группа)pKa (к.ц.) n/apKa (о.ц.) n/a«высокая»*«высокая»1Эбастин (антигистаминное, противоаллергическое)Основные свойства (третичная аминогруппа)pKa (о.ц.) 8,43«низкая»«низкая»2*в связи с отсутствием литературных данных растворимость была определена нами экспериментально согласно протоколу, приведенному в [170]158Таблица 3.2.2.
Методики ТКР исследуемых ЛС по базе данных FDAМННЛФАппаратабакавир/ламивудинтаблеткиАппарат 2Числооборотов75абиратеронтаблеткиАппарат 250амлодипинамлодипин/рамиприлбетагистинбикалутамидбозентангиосцина бутилбромидглибенкламид (немикронизированный)таблеткикапсулытаблеткитаблеткитаблеткиАппарат 275Аппарат 2Аппарат 25050таблетки п.п.о.0,1 М HCl0,25% ДДСН в 56,5мМ фосфатном буфере, pH 4,50,01 М HClНет данныхНет данных1% ДДСН в воде1% ДДСН в водеОбъем, млТочки, мин90010, 20, 30, 4590010, 20, 30, 45, 6050010, 20, 30, 45, 60100090010, 20, 30, 45, 6015, 30, 45, 6050010, 20, 30, 45, 6050010, 20, 30 ,45, 6050010, 20, 30 ,45900Общее время 60 мин10005, 10, 15, 20, 30900Общее время 45 мин90010, 20, 30, 45Нет данныхтаблеткиАппарат 275гранисетронтаблеткиАппарат 250десмопрессинтаблеткиАппарат 275ибупрофентаблеткиАппарат 250таблетки п.п.о.;Аппарат 2капсулы50индапамид*таблетки п.п.о.Аппарат 1100капецитабинтаблеткиАппарат 250иматинибСреда0,05 М боратный буфер, рН 9,5Фосфатный буфер, рН6,5Вода (деаэрированная)Фосфатный буфер, рН7,20,1 М HCl0,05 М фосфатныйбуфер, рН 6,8Вода159левоцетиризинленалидомидкапсулы; таблетки п.п.о.таблетки п.п.о.капсулылинезолидтаблетки п.п.о.Аппарат 250мелоксикамсуспензияАппарат 225меркаптопуринметилдопатаблеткитаблеткиАппарат 250невирапин*таблеткиАппарат 250пропафенонтаблетки п.п.о.Аппарат 275рисперидонАппарат 250Аппарат 250силденафилтаблетки п.п.о.таблетки, таблетки п.п.о.таблетки п.п.о.таблетки диспергируемыетаблеткитакролимустелмисартан*левофлоксацинрозувастатинрокситромицинсапроптеринАппарат 11000,1 М HCl90010, 20, 30, 45Аппарат 2Аппарат 25050Вода0,01 М HCl0,05 М фосфатныйбуфер, рН 6,8Фосфатный буфер, рН7,50,1 М HClНет данных0,1 М фосфатный буфер, рН 2,090090010, 20, 30, 4510, 20, 30, 459005, 10, 20, 30, 459005, 10, 15, 3090020, 30, 45, 60, 90, 120900Общее время 60 мин0,1 М HCl90010, 20, 30, 4550010, 20, 30, 45, 6090010, 20, 30, 450,1 М HCl0,05 М цитратный буфер, рН 6,6 ± 0,05Нет данныхАппарат 2500,1 М HCl9005, 10, 15, 20Аппарат 11009005, 10, 15, 30капсулыАппарат 2500,01 М HClРаствор гидроксипропилцеллюлозы (1 к20000), доведенныйфосфорной кислотой дорН 4,590030, 60, 90, 120таблеткиАппарат 275Фосфатный буфер рН 7,5900Общее время 30 мин160телмисартан/амлодипинтаблеткиАппарат 275ТелмисарТелмисартан: фосфаттан: 900;ный буфер рН 7,5; амлоамлодипиндипин: 0,01 М HCl, рН 2500телмисартан/гидрохлоротиазидтаблеткиАппарат 275Фосфатный буфер рН 7,590010, 15, 20, 30, 45, 60Вода500 (5 мг);900 (дляостальныхдозировок)10, 20, 30, 457501, 2, 3, 4, 6, 89005, 10, 20, 30, 45темозоломидкапсулыАппарат 1100топираматкапсулыАппарат 250таблетки п.п.о.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
