Диссертация (1139727), страница 27
Текст из файла (страница 27)
Типичная хроматограмма десмопрессинаРисунок 3.2.10. Типичный УФ-спектр иматинибаРисунок 3.2.11. Типичная хроматограмма индапамида1731.61.4Absorbance (AU)1.210.80.60.40.20200220240260280300320340360Wavelength (nm)Рисунок 3.2.12. Типичный УФ-спектр капецитабинаРисунок 3.2.13. Типичный УФ-спектр левофлоксацинаРисунок 3.2.14. Типичная хроматограмма левоцетиризинаРисунок 3.2.15. Типичная хроматограмма леналидомида174Рисунок 3.2.16.
Типичная хроматограмма линезолидаРисунок 3.2.17. Типичный УФ-спектр мелоксикама43.53Absorbance (AU)2.521.510.50200220240260280300320340360Рисунок 3.2.18. Типичный УФ-спектр меркаптопуринаРисунок 3.2.19. Типичный УФ-спектр метилдопыWavelength (nm)175Рисунок 3.2.20.
Типичная хроматограмма невирапинаРисунок 3.2.21. Типичный УФ-спектр пропафенонаРисунок 3.2.22. Типичный УФ-спектр рисперидонаРисунок 3.2.23. Типичная хроматограмма розувастатина176Рисунок 3.2.24. Типичная хроматограмма рокситромицинаРисунок 3.2.25. Типичные УФ-спектры сапроптеринаРисунок 3.2.26. Типичная хроматограмма силденафилаРисунок 3.2.27. Типичная хроматограмма такролимуса177Рисунок 3.2.28. Типичная хроматограмма телмисартанаРисунок 3.2.29. Типичная хроматограмма телмисартана/амлодипинаРисунок 3.2.30. Типичная хроматограмма телмисартана/гидрохлоротиазидаРисунок 3.2.31. Типичный УФ-спектр темозоломида178Рисунок 3.2.32.
Типичная хроматограмма топираматаРисунок 3.2.33. Типичная хроматограмма фексофенадинаРисунок 3.2.34. Типичная хроматограмма фонтурацетамаРисунок 3.2.35. Типичная хроматограмма эбастина179Среди методов количественного определения, применявшихся дляСТКР, наиболее применимым был метод ВЭЖХ – 22 препарата из 38 (в томчисле для всех комбинированных ЛС), при этом для 21 из 22 ЛС применялось УФ-детектирование, и для одного - рефрактометрическое детектирование (топирамат, в молекуле которого отсутствуют двойные связи и, соответственно, поглощение в УФ-области спектра).
Для одного из препаратов (абакавир-ламивудин)применялоськоличественноеопределениеметодомСВЭЖХ для сокращения времени анализа, а также обеспечения стабильностипроб в процессе исследования. Для количественного определения 16 ЛС использовалась УФ-спектрофотометрия. Преимущественный выбор методаВЭЖХ для количественного определения высвободившегося ЛВ при проведении СТКР в первую очередь определялся более высокой специфичностьюпо сравнению с УФ-спектрофотометрией, что играет важную роль при анализе ЛС с различным составом вспомогательных веществ.
Для всех 38 исследуемых ЛС в каждой из сред (рН 1,2, 4,5, 6,8, среда КК) хроматографические(время удерживания, число теоретических тарелок, асимметрия пика аналита) или спектральные (максимумы и минимумы поглощения) характеристикине изменялись, что позволило применять данные методики для всех сред растворения.В ходе исследования были зарегистрированы 4 основных типа профилей растворения (по V.Gray, [78]) – линейное высвобождение (например,телмисартан в среде рН 1,2), S-образный профиль (гиосцин, исследуемыйпрепарат; индапамид, референтный препарат), профиль с насыщением, в томчисле выходом на плато (абиратерон, бозентан и т.д.), а также полное высвобождение в течение 15 мин (линезолид, левоцетиризин и другие ЛС).
Соответствующие профили растворения приведены на Рисунках 3.2.36-3.2.41.180Рисунок 3.2.36. Типичный S-образный профиль растворения (индапамид, исследуемый препарат, рН 6,8)Рисунок 3.2.37. Типичный линейный профиль растворения (телмисартан, референтный препарат, рН 1,2)Рисунок 3.2.38. Типичный профиль растворения с насыщением (абиратерон,референтный препарат, среда КК)181Рисунок 3.2.39. Типичный профиль растворения с насыщением и выходом наплато на уровне более 85% (бозентан, референтный препарат, среда КК)Рисунок 3.2.40.
Типичный профиль растворения с выходом на плато на уровне менее 85% (силденафил, исследуемый препарат, рН 6,8)Рисунок 3.2.41. Типичный профиль растворения с полным высвобождением втечение 15 мин (ламивудин, референтный препарат, рН 1,2)Форма профиля растворения дает ценную информацию о характерераспадения ЛФ и растворения высвободившегося ЛВ, что может быть важнопри оценке причин неэквивалентности исследуемых ЛС. Так, для препаратов,182покрытых пленочной оболочкой и невысокой растворимостью ЛВ, можетбыть характерен S-образный профиль растворения (первый участок профиля– до полного распада оболочки, второй участок профиля – после полногораспада оболочки, третий участок профиля – полное высвобождение ЛВ ивыход на плато). Линейное высвобождение может быть характерно для нераспадающихся ЛФ, а также в том случае, если ЛВ в данной среде обладает«низкой» растворимостью. Профиль растворения с насыщением и выходомна плато характерен для распадающихся ЛФ.
Выход на плато на уровнях высвобождения менее 85% может свидетельствовать о том, что условия «sinkconditions» в данной среде растворения не достигнуты, и результаты теста неявляются достоверными.Следует отметить, что для одного и того же препарата может наблюдаться совершенно разная форма профиля растворения в средах с разнымизначениями рН. Так, для телмисартана в средах растворения рН 1,2 (высвобождение лимитируется растворимостью ЛВ, поскольку основные свойствателмисартана выражены слабо) и 4,5 (препарат имеет «низкую» растворимость и не ионизирован) наблюдался линейный профиль растворения, в средах растворения рН 6,8 и 7,5 профиль с насыщением и полным высвобождением в течение 15 мин (ЛФ распадется, телмисартан имеет «высокую» растворимость в данной среде благодаря преобладанию кислотных свойств надосновными).
Типичные профили растворения препаратов телмисартана приведены на Рисунке 3.2.42.По результатам исследования СТКР было установлено, что для 9 из 38ЛС наблюдалась неэквивалентность кинетики растворения в одной или нескольких средах растворения. Среди ЛС с «высокой» растворимостью (1 и 3класс БКС) неэквивалентные профили растворения наблюдались для 4 лекарственных средств из 21 (т.е. 19%): левофлоксацин (рН 1,2, 4,5, 6,8), капецитабин (рН 4,5), индапамид (рН 1,2, 4,5, 6,8), амлодипин (в составе комбинированного ЛС – темлисартан/амлодипин при рН 6,8).
Для ЛС с «низкой» растворимостью (2 и 4 класс БКС) для 8 ЛС из 17 (т.е. 47%): телмисартан (в со-183ставе монопрепарата, а также двух комбинированных ЛС – темлисартан/амлодипин и телмисартан/гидрохлоротиазид), гиосцин, бозентан, меркаптопурин, ибупрофен, топирамат.Рисунок 3.2.42. Профили растворения телмисартана в средах растворения сразличными значениями рН.Для 13 из 21 ЛС (более 50%) 1 и 3 класса БКС эквивалентность профилей растворения была подтверждена без математической оценки во всех средах растворения («очень быстрое» растворение). Напротив, для ЛС 2 и 4класса БКС практически во всех случаях были получены постепенные профили растворения в одной или нескольких средах, которые было необходимосравнивать математическими методами (f2).
Это может свидетельствовать ограмотном подборе дизайна исследования СТКР для малорастворимых ЛС идостижения дискриминаторных условий. Единственным исключением былгидрохлоротиазид в составе комбинированного препарата телмисартангидрохлоротиазид (более 85% в течение 15 мин во всех средах растворения).Это может быть связано с наличием натрия гидроксида в составе данногоЛС, который увеличивает растворимость гидрохлоротиазида, проявляющегослабокислотные свойства.Вышесказанное подтверждает факт, что именно препараты 2 и 4 классаБКС являются наиболее проблемными с точки зрения достижения эквивалентности кинетики растворения (и, соответственно, биологической эквива-184лентности). В то же время, для препаратов с «высокой» растворимостью также существует вероятность получения неэквивалентных результатов.
Если вслучае с левофлоксацином неэквивалентность кинетики растворения, скореевсего, связано с тем, что исследуемый и референтный препараты представлены различными ЛФ (таблетки и капсулы), то для индапамида и капецитабинатакие различия, вероятно, были связаны с различной скоростью распаденияЛФ. Данный факт можно объяснить тем, что лимитирующей стадией высвобождения ЛВ из ЛС 1 и 3 класса БКС обычно является именно этап распадения ЛФ.Причины неэквивалентности препаратов 2 и 4 класса БКС были различными у разных ЛС.
Так, в случае с гиосцином для референтного препарата наблюдались S-образные профили растворения, а для исследуемого – линейные (Рисунок 3.2.43). Такие различия могли быть связаны с тем, что в составе пленочной оболочки референтного препарата присутствовал белыйвоск, который замедляет высвобождение ЛВ в первые 10-15 мин.Рисунок 3.2.43. Профили растворения препаратов гиосцина (рН 1,2)Для препаратов телмисартана различия в скорости растворения моглибыть связаны с различным содержанием корригента рН (натрия гидроксид) всоставе вспомогательных веществ.
Телмисартан представляет собой амфолитс преобладанием кислотных свойств над основными, поэтому с увеличениемдоли натрия гидроксида в составе ВВ может увеличиваться его скорость высвобождения. Кроме того, возможной причиной неэквивалентности профи-185лей растворения исследуемых ЛС 2 и 4 класса БКС могли быть другие технологические факторы, например, размер частиц АФС, с увеличением которыхможет замедляться скорость высвобождения малорастворимых ЛС.Было установлено, что важным этапом исследования СТКР являетсяфото- и/или видеорегистрация процесса.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
