Диссертация (1139727), страница 26
Текст из файла (страница 26)
Аппарат 2таблетки п.п.о.,таблеткитаблетки п.п.о.50фексофенадинфонтурацетамэбастин0,05 М фосфатный буфер, рН 7,50,001 М HClТелмисартан: 10, 15,20, 30, 45; амлодипин10, 15, 20, 30, 45Нет данныхНет данных*в базе данных FDA (по состоянию на 01.2016 г.) методика отсутствует, но имеется ссылка на спецификацию USP, поэтому для данных ЛС не приведена схема отбора проб, а только общее время теста161Рассмотренные методики базы данных FDA могут служить основнойдля подбора оптимальных условий СТКР.
В то же время, их применимостьчастично ограничена, поскольку: а) не для всех объектов исследования в базеданных FDA имеется спецификация; б) среды растворения базы данных FDAограничены единственной дискриминаторной средой; в) временные точкиотбора проб для ряда объектов исследования не содержат точку 15 мин, которая является обязательной с точки зрения возможности установления эквивалентность профилей растворения без математической оценки. Кроме того,для ряда ЛС длительность исследования в течение 60 мин может являться избыточной, поскольку полное высвобождение (на уровне 85%) может бытьдостигнуто в более ранних точках отбора проб. Для некоторых препаратов,таких как глибенкламид (глибурид) немикронизированный, в условиях ТКРотсутствует явная физиологическая релевантность (рН среды растворения9,5).
Таким образом, подобранные нами условия СТКР данных препаратовотличались от методик, приведенных в базе данных FDA, в первую очередьточками отбора проб и средами растворения.Среди объектов исследования 15 относились к 1 классу БКС, 13 относились ко 2 классу БКС, 6 относились к 3 классу БКС и 4 – к 4 классу БКС. Кпрепаратам с «высокой» растворимостью было отнесено 21 ЛС, к препаратамс «низкой» растворимостью – 17 ЛС.3.2.2. Условия изучения сравнительной кинетики растворения.Условия изучения сравнительной кинетики растворения исследуемыхЛС приведены в Таблице 3.2.3. Приведены оптимальные условия изучениякинетики растворения, а также методы количественного определения. Типичные хроматограммы или УФ-спектры исследуемых ЛС приведены на Рисунках 3.2.1-3.2.35.162Таблица 3.2.3. Условия изучения сравнительной кинетики растворения исследуемых ЛСМННЛФАппарат/Числооборотовабакавир/ламивудинтаблеткип.п.о.аппарат 2,75 об/мин10 мин, 15 мин,30 мин, 45 минрН 1,2; 4,5; 6,8;900 млабиратеронтаблеткиаппарат 2,50 об/мин10 мин, 15 мин,30 мин, 45 минамлодипинтаблеткиаппарат 2,75 об/минамлодипин/рамиприлкапсулыаппарат 2,50 об/мин10 мин, 15 мин,20 мин, 30 мин,45 мин10 мин, 15 мин,20 мин, 30 минрН 1,2; 4,5; 6,8,0,25% ДДСН срН 4,5рН 1,2; 4,5; 6,8;рН 2,0бетагистинтаблеткиаппарат 2,50 об/минбикалутамидтаблеткип.п.о.бозентантаблеткип.п.о.Точки отборапробСреды/объем10 мин, 15 мин,20 мин, 30 мин,45 минаппарат 2, 10 мин, 15 мин,100 об/мин 20 мин, 30 мин,45 минаппарат 2,50 об/минрН 1,2, 4,5, 6,8,рН 2,0;рН 1,2, 4,5, 6,8;900 мл3% ДДСН; 1000млрН 1,2; 4,5; 6,8;0,5% раствор на10 мин, 15 мин,трия лаурил20 мин, 30 минсульфата с pH6,8, 900 млК.О.СВЭЖХ, УФдетектор, 275нмВЭЖХ, УФдетектор, 254нмУФ, 239 нмОбоснованиеотказа от среднетрН 1,2, 4,5, 6,8 –отсутствие высвобождениянетВЭЖХ, УФдетектор, 210нмУФ, 260 нмнетУФ, 270 нмрН 1,2, 4,5, 6,8 –неполное высвобождениеВЭЖХ, УФдетектор, 270нмрН 1,2, 4,5, 6,8 –отсутствие высвобождениянет163гиосцинтаблеткип.п.о.аппарат 2,75 об/минглибенкламидтаблеткиаппарат 1,50 об/мингранисетронтаблеткип.п.о.аппарат 2,50 об/миндесмопрессинтаблеткиаппарат 2,50 об/минибупрофентаблеткиаппарат 2,75 об/миниматинибтаблеткип.п.о.; капсулыаппарат 2,50 об/мининдапамидтаблеткип.п.о.капецитабинтаблеткип.п.о.левофлоксацинкапсулы; таблетки п.п.о.рН 1,2; 4,5; 6,8;ВЭЖХ, УФ10 мин, 15 мин,нет0,001 М HCl, 500 детектор, 21030 мин, 45 минмлнм10 мин, 15 мин,рН 1,2, 4,5, 6,8 –рН 1,2; 4,5; 6,8;20 мин, 30 мин,УФ, 210 нмнеполное высвобо8,445 минждение10 мин, 15 мин, рН 1,2; 4,5; 6,8; УФ, 302 нм, 350нет20 мин, 30 мин500 млнмрН 4,5; 6,8, вода,ВЭЖХ, УФ10 мин, 15 мин,обогащенная гедетектор, 220рН 1,2 - нестабилен20 мин, 30 минлием; 500 млнмрН 1,2 – отсутствие10 мин, 15 мин,высвобождения, рН20 мин, 30 мин, рН 1,2; 4,5; 6,8УФ, 264 нм4,5 – неполное вы45 минсвобождение10 мин, 15 мин,20 мин, 30 минрН 1,2; 4,5; 6,8;1000 млУФ, 265 нмнет10 мин, 15 мин,аппарат 2,20 мин, 30 мин,100 об/мин45 минpН 1,2; 4,5; 6,8;1000 млВЭЖХ, УФдетектор, 242нмнетУФ, 304 нмрН 1,2 -нестабиленУФ, 294 нмнетдеионизованнаяаппарат 2, 10 мин, 15 мин,вода; рН 4,5; 6,8;100 об/мин 30 мин, 45 мин900 млаппарат 2(с грузи- 10 мин, 15 мин, рН 1,2; 4,5; 6,8;лами), 50 30 мин, 45 мин900 млоб/мин164левоцетиризинтаблеткип.п.о.аппарат 2,50 об/мин10 мин, 15 мин,20 мин, 30 минрН 1,2; 4,5; 6,8;900 млленалидомидкапсулыаппарат 2,50 об/мин10 мин, 15 мин,20 мин, 30 минрН 1,2; 4,5; 6,8;900 мллинезолидтаблеткип.п.о.аппарат 2,50 об/мин10 мин, 15 мин,20 мин, 30 минрН 1,2; 4,5; 6,8;900 млмелоксикамсуспензияаппарат 2,50 об/мин10 мин, 15 мин,30 мин, 45 минмеркаптопуринтаблеткиаппарат 2,50 об/минметилдопатаблеткиаппарат 2,50 об/минневирапинтаблеткип.п.о.аппарат 2,75 об/мин15 мин, 30 мин,45 мин, 60 минпропафенонтаблеткип.п.о.аппарат 2,75 об/минаппарат 2,50 об/минрисперидонтаблеткип.п.о.рН 6,8, 7,5, 900млдеионизованная10 мин, 15 мин,вода; рН 1,2; 6,8;30 мин, 45 мин900 мл10 мин, 30 мин,рН 1,2; 4,5; 90050 мин, 90 мин,мл130 минВЭЖХ с УФдетектором, 230нмВЭЖХ с УФдетектором, 305нмВЭЖХ с УФдетектором, 230нмнетнетнетУФ, 362 нмрН 1,2, 4,5 – неполное высвобождениеУФ, 325 нмрН 4,5 – неполноевысвобождениеУФ, 280 нмрН 6,8 -нестабиленрН 1,2; 2,0; 4,5;6,8; 900 млВЭЖХ, УФдетектор, 214нмрН 4,5, рН 6,8 – неполное высвобождение10 мин, 15 мин,20 мин, 30 минрН 1,2; 4,5; 6,8;1000 млУФ, 305 нмнет10 мин, 15 мин,20 мин, 30 мин,45 минрН 1,2; 4,5; 6,8;500 млУФ, 239 нм, 256нмнет165розувастатинтаблетки, таблетки п.п.о.аппарат 2,50 об/мин10 мин, 15 мин,20 мин, 30 минрН 4,5; 6,8, цитратный буферрН 6,6; 900 млрокситромицинтаблеткип.п.о.аппарат 2,50 об/мин10 мин, 15 мин,30 мин, 45 минрН 4,5; 6,8; 900млтаблетки диспергируемыетаблетки, диспергируемыев полости рта;таблеткип.п.о.аппарат 2,50 об/мин5 мин, 10 мин,15 мин, 20 минаппарат 2,50 об/минсапроптеринсилденафилтакролимустелмисартантелмисартан/амлодипинВЭЖХ, УФдетектор, 242нмВЭЖХ, УФдетектор, 205нмрН 1,2 – нестабилен, отсутствие высвобождениярН 1,2; 4,5; 6,8;900 млУФ, 275 нмнет10 мин, 15 мин,20 мин, 30 минрН 1,2; 4,5; 6,8;900 млВЭЖХ, УФдетектор, 215нмрН 6,8 – неполноевысвобождениекапсулыаппарат 2(с грузилами), 100об/мин15 мин, 30 мин,45 мин, 60 минрН 1,2; 4,5; 6,8,вода; 900 млУФ, 210 нмнеттаблеткиаппарат 2,75 об/мин10 мин, 15 мин,30 мин, 45 минрН 1,2; 6,8; 7,5;900 млВЭЖХ, УФдетектор, 230нмрН 4,5 – неполноевысвобождениетаблеткиаппарат 2,75 об/мин10 мин, 15 мин,30 мин, 45 минрН 1,2; 4,5; 6,8;7,5 (900 мл); рН2,0 (500 мл)ВЭЖХ, УФдетектор, 230нмрН 1,2 – нестабиленрН 4,5 - неполноевысвобождение(телмисартан)рН 6,8, 7,5 – неполное высвобождение(амлодипин в препарате Т)166телмисартан/гидрохлоротиазидтаблеткитемозоломидкапсулытопираматкапсулы10 мин, 15 мин,30 мин, 45 минрН 1,2; 4,5; 6,8;7,5; 900 млВЭЖХ, УФдетектор, 271нмаппарат 1, 5 мин, 10 мин,100 об/мин 15 мин, 20 минаппарат 2(с грузи10 мин, 15 мин,лами), 5030 мин, 45 миноб/минрН 1,2; 4,5; 900млУФ, 330 нмрН 1,2, 4,5, 6,8,водаВЭЖХ, рефрактометрич.
детекторнетВЭЖХ, УФдетектор, 220нмрН 1,2– неполноевысвобождениеВЭЖХ, УФдетектор, 210нмнетВЭЖХ, УФдетектор, 254нмрН 1,2, 4,5 – неполное высвобождение, pH 6,8 - отсутствие высвобожденияаппарат 2,75 об/минфексофенадинтаблеткип.п.о.аппарат 2,50 об/минфонтурацетамтаблеткип.п.о., таблеткиаппарат 1,75 об/минэбастинтаблеткип.п.о/0,001 М растворхлористоводо10 мин, 15 мин,родной кислоты;20 мин, 30 минрН 4,5; 6,8; 900мл10 мин, 15 мин,рН 1,2; 4,5; 6,8;20 мин, 30 мин,900 мл45 минаппарат 1, 10 мин, 15 мин, 0,3% ДДСН в рН100 об/мин 20 мин, 30 мин6,8; 900 млрН 4,5 - неполноевысвобождение(телмисартан)рН 6,8 –нестабилен167Таблица 3.2.4.
Результаты изучения сравнительной кинетики растворения исследуемых ЛСМННрН 1,2рН 4,5рН 6,8f2=95– абакавир;>85% за 15 мин –ламивудин>85% за 15 минСреда ККЭквивалентность-дададададанетнетдадаабакавир/ламивудин>85% за 15 минабиратеронамлодипин>85% за 15 минf2=90– абакавир;>85% за 15 мин –ламивудин>85% за 15 минамлодипин/рамиприл>85% за 15 мин>85% за 15 мин>85% за 15 мин>85% за 15 минf2=90f2=38>85% за 15 мингидролиз десмопрессина как ЛВ пептидной природы>85% за 15 минf2=34разрушение капецитабина в кислой средеf2=23>85% за 15 минf2=96f2=40>85% за 15 мин>85% за 15 минf2=89f2=69>85% за 15 минf2=51f2=68f2=51 (амлодипин)>85% за 15 мин (рамиприл)>85% за 15 минf2=42f2=43f2=54->85% за 15 мин>85% за 15 мин>85% за 15 минда>85% за 15 минf2=33f2=24>85% за 15 минf2=30-нетданет>85% за 15 минf2=24>85% за 15 минбетагистинбикалутамидбозентангиосцинглибенкламидгранисетрондесмопрессинибупрофениматинибиндапамидкапецитабинлевофлоксацинf2=26f2=41-данетнет168левоцетиризинленалидомидлинезолидмелоксикаммеркаптопурин>85% за 15 мин>85% за 15 мин>85% за 15 минf2=92f2=40>85% за 15 мин>85% за 15 мин>85% за 15 минf2=86f2=53метилдопаf2=51f2=55невирапинпропафенонрисперидон>85% за 15 мин>85% за 15 минf2=51деградация розувастатина>85% за 15 мин>85% за 15 мин>85% за 15 минf2=38розувастатинрокситромицинсапроптеринсилденафилтакролимустелмисартантелмисартан/амлодипинтелмисартан/гидрохлоротиазид>85% за 15 минвода, f2=64дадададанет-даf2=93>85% за 15 минf2=55>85% за 15 мин>85% за 15 мин>85% за 15 мин>85% за 15 минf2=33деградация метилдопы (потемнениераствора)f2=68>85% за 15 минf2=54>85% за 15 мин-дадада>85% за 15 мин>85% за 15 мин>85% за 15 миндаf2=61>85% за 15 мин>85% за 15 минf2=79f2=90f2=74>85% за 15 минf2=76>85% за 15 минf2=41>85% за 15 мин>85% за 15 минf2=44амлодипин (рН 2,0) >85% за 15 минтелмисартан (рН 7,5) f2=43дадададанетамлодипин - >85% за15 минтелмисартан - f2=51амлодипин - >85%амлодипин - f2=20за 15 минтелмисартан (рНтелмисартан 7,5) - f2=44f2=89гидрохлоротиазид >85% за 15 мин;телмисартан - f2=51гидрохлоротиазид- >85% за 15 мин;телмисартан f2=81гидрохлоротиазид- >85% за 15 мин;телмисартан >85% за 15 мингидрохлоротиазид >85% за 15 мин;телмисартан >85% за 15 миннетнет169темозоломид>85% за 15 мин>85% за 15 минтопираматфексофенадинфонтурацетамэбастинf2=45f2=80>85% за 15 минf2=80f2=30>85% за 15 мин>85% за 15 минf2=54деградация темозоломида (пожелтение среды растворения)f2=36>85% за 15 мин>85% за 15 мин--даf2=30f2=62-нетдадада170Рисунок 3.2.1.
Типичная хроматограмма абакавира/ламивудинаРисунок 3.2.2. Типичная хроматограмма абиратеронаРисунок 3.2.3. Типичная хроматограмма амлодипина/рамиприлаРисунок 3.2.4. Типичный УФ-спектр бетагистина171Рисунок 3.2.5. Типичный УФ-спектр бикалутамидаРисунок 3.2.6. Типичная хроматограмма бозентанаРисунок 3.2.7. Типичная хроматограмма гиосцина172Рисунок 3.2.8. Типичный УФ-спектр гранисетронаРисунок 3.2.9.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
