Диссертация (1139727), страница 28
Текст из файла (страница 28)
В случае получения неэквивалентных результатов в исследовании СТКР для разработчика ЛС важно понятьпричины такой неэквивалентности для проведения последующих корректирующих действий (смена технологии, состава ВВ и т.д.). Процесс фото- иливидеорегистрации позволяет понять характер распадения исследуемых препаратов. Различия в распадении ЛФ может отличаться скоростью распадаоболочки, скоростью и/или полнотой распада ядра ЛФ и т.д. В том случае,если визуально характер распадения исследуемых ЛС не различается, но приэтом наблюдаются неэквивалентные профили растворения, причиной такойнеэквивалентности может быть, например, наличие в составе ВВ солюбилизаторов, либо степень микронизации субстанции.
Несмотря на то, что фотографирование или видеозапись процесса растворения не регламентируется нив одном из руководств, в настоящее время для нее существует коммерческидоступное оборудование, например, Hanson Research (США), Electrolab (Индия) и др. Нами было показано, что фоторегистрацию поведения ЛФ в стаканах следует проводить после каждой временной точки отбора проб для наиболее точного установления характера распадения ЛФ. Так, было установлено, что для препаратов амлодипина-телмисартана причиной неэквивалентности профилей растворения была различная скорость распадения ЛФ (болеебыстрое распадение исследуемого ЛС приводила к более «быстрому профилю» растворения). Фотография, соответствующая временной точке отбора 15мин, приведена на Рисунке 3.2.44.186Рисунок 3.2.44.
Исследуемый препарат (слева) и референтный препарат(справа) амлодипина-телмисартана спустя 15 мин после начала исследования(рН 7,5).Важно отметить, что такие детали не регистрируются при проведениизаводского теста на распадаемость, и препараты, соответствующие критериюприемлемости по данному показателю, вполне могут продемонстрироватьнеэквивалентные результаты в исследовании СТКР.В ряде случаев было показано, что формальное выполнение СТКР втрех средах растворения может привести к недостоверным результатам, связанным с неполным высвобождением ЛВ или его отсутствием, а также нестабильностью ФС в одной из сред растворения. Так, полное отсутствие высвобождения ЛВ наблюдалось для абиратерона (рН 1,2, 4,5, 6,8), бозентана(рН 1,2, 4,5, 6,8), ибупрофена (рН 1,2), эбастина (рН 6,8).
Неполное высвобождение (менее 85% к последней временной точке отбора проб, в том числевыход на плато с неполным высвобождением) наблюдалось для бикалутамида (рН 1,2, 4,5, 6,8), глибенкламида немикронизированного (рН 1,2, 4,5, 6,8),ибупрофена (рН 4,5), мелоксикама (рН 1,2, 4,5), меркаптопурина (рН 4,5), невирапина (рН 4,5 и рН 6,8) силденафила (рН 6,8), телмисартана (рН 4,5 в составе монопрепарата и комбинированных ЛС), фексофенадина (рН 1,2), эбастина (рН 1,2 и 4,5).
Отсутствие высвобождения или неполное высвобождение во всех трех средах растворения обычно характерно для липофильных187или малоионизируемых ЛС (бикалутамид, бозентан). Низкая растворимость вслабокислых средах (рН 1,2 или рН 1,2 и рН 4,5) характерна для ЛС с преимущественно слабокислотными свойствами (мелоксикам, фексофенадин), всреде рН 6,8 (рН или 4,5 и 6,8) – для слабых оснований (невирапин, силденафил, эбастин). Для препаратов-амфолитов (телмисартан, меркаптопурин)наименьшая растворимость и, соответственно, высвобождение, наблюдаетсядля среды рН 4,5, при которой как кислотные, так и основные центры молекул являются неионизированными. Типичные профили растворения для препаратов – слабых кислот, слабых оснований, амфолитов и неионизированныхмалорастворимых ЛС, приведены на Рисунках 3.2.45-3.2.48.Рисунок 3.2.45.
Профили растворения ЛС бикалутамида в средах растворения с различными значениями рН (малорастворимое неионизируемое ЛС)Рисунок 3.2.46. Профили растворения силденафила в средах растворения сразличными значениями рН (ЛС основного характера)188Рисунок 3.2.47. Профили растворения фексофенадина в средах растворения сразличными значениями рН (ЛС кислотного характера)Рисунок 3.2.48. Профили растворения меркаптопурина в средах растворенияс различными значениями рН (препарат-амфолит)Нами было отмечено, что при изучении кинетики растворения ЛС их«кислотные» или «основные» свойства следует понимать с точки зрения ионизации в физиологическом диапазоне рН (1,2 – 6,8).
Под веществами «кислотного» характера следует понимать ЛВ, которые депротонируются посвоему кислотному центру при рН 6,8. Вещества «основного» характерадолжны протонироваться по основному центру при рН 1,2. Если веществоимеет в своей структуре кислотный или основный центр, который не депротонируется при рН 6,8 или не протонируется при рН 6,8, при проведенииСТКР их следует относить к малоионизируемым ЛВ. Например, бикалутамидв своей структуре имеет слабый кислотный центр (амидную группу) с рКа11,95, однако при рН 6,8 данный центр будет неионизирован и профили рас-189творения бикалутамида при рН 1,2, 4,5 и 6,8 будут идентичными (высвобождение примерно на 10% спустя 45 мин после начала теста).Кроме того, для некоторых ЛВ наличие в структуре молекулы большого липофильного фрагмента, несмотря на наличие кислотных или основныхцентров в молекуле, будет приводить к отсутствию высвобождения в диапазоне рН 1,2 – 6,8, как это было отмечено на примере абиратерона (рКа пиридинового азота 4,81, при этом молекуле имеется большой липофильный циклопентанпергидрофенантреновый цикл).В некоторых случаях может наблюдаться неполное высвобождение дляЛС, относящееся к 1 классу БКС, несмотря на то, что для таких ЛВ растворимость является «высокой» во всем физиологическом диапазоне рН и проблемы с достижением условий «sink conditions» обычно отсутствуют.
Так,для комбинированного ЛС телмисартана-амлодипина для референтного препарата во всех средах растворения наблюдалось полное высвобождение (более 85%) в течение 15 мин, в то время как для исследуемого препарата полное высвобождение амлодипина наблюдалось лишь для слабокислых средрастворения (рН 1,2; 2,0; 4,5).
В нейтральных и слабощелочных средах (рН6,8; 7,5) растворения степень высвобождения амлодипина выходила на платоспустя 20-30 мин на уровне не более 50 – 60% (Рисунок 3.2.49). Данный фактобъясняется тем, что одно из ВВ в составе исследуемого препарата образовывало в данных средах гель, который препятствовал смачиванию и, соответственно, высвобождению амлодипина из содержащих его гранул, входящих в состав комбинированного ЛС. В случае добавления в среду растворения ПАВ в небольших количествах (0,3% Твина-80, что по солюбилизирующей способности примерно соответствует биорелевантным средам [64]) амлодипин полностью высвобождается из исследуемого препарата в течение15-30 мин, поскольку смачиваемость гранул при этом улучшается.
Следуетотметить, что для монопрепаратов амлодипина неполного высвобождения нив одной из трех сред, в том числе рН 6,8 не наблюдалось.190(б)(а)Рисунок 3.2.49 (а) Высвобождение амлодипина из комбинированного препарата амлодипина-телмисартана в средах с различными значениями рН (б).Высвобождение амлодипина из монопрепарата в средах с различными значениями рН.Важно обратить внимание на то, что для сред растворения, в которыхнаблюдается неполное высвобождение ЛВ (то есть, не достигаются «sinkconditions»), растворение лимитируется не фармацевтическими факторами(технология, состав ВВ и т.д.), а растворимостью самой субстанции в даннойсреде. Именно поэтому в таких случаях получаются столь высокие значенияфактора сходимости (около 80 – 90 и более, как это наблюдалось для бикалутамида, невирапина и других препаратов в средах растворения с неполнымвысвобождением).
Эти высокие значения f2 в таких случаях никак не могутохарактеризовать реальные различия поведения ЛС в условиях in vivo и, поэтому, не должны приниматься во внимание при выборе серии-клиническогокандидата для последующего проведения БЭ. Типичная пара профилей растворения в случае, когда высвобождение ЛВ лимитируется растворимостьюсубстанции, приведено на Рисунке 3.2.50.Кроме того, полученные данные по высвобождению ЛС позволяют поставить под сомнение опубликованные данные по биофармацевтическойклассификации для силденафила (1 класс БКС) и фексофенадина (3 классБКС).
Для ЛС с «высокой» растворимостью, по определению, максимальнаядозировка должна полностью растворяться в 250 мл буферного раствора вфизиологическом диапазоне рН. В случае с силденафилом в среде растворения рН 6,8 и фексофенадином в среде растворения рН 1,2 наблюдается лишь191частичное высвобождение в значительно больший объем буферного раствора– 900 мл. Вышесказанное подтверждает необходимость определения биофармацевтической растворимости субстанций для установления класса БКСименно экспериментальным путем, а не методами in silico, как это представлено в ряде публикаций и баз данных.Рисунок 3.2.50. Профили растворения суспензии мелоксикама (рН 1,2). Полное совпадение профилей растворения связано исключительно с «низкой»растворимостью субстанции мелоксикама в данной средеНестабильность в отдельных средах растворения наблюдалась для рокситромицина (рН 1,2), десмопрессина (рН 1,2), розувастатина (рН 1,2), капецитабина (рН 1,2), темозоломида (рН 6,8), метилдопы (рН 6,8).
Преимущественно нестабильность ЛС в одной из сред связана с гидролитическими процессами: в слабокислых средах идет гидролиз пептидных связей десмопрессина, гликозидной связи по остатку кладинозы, а также лактонного кольца урокситромицина [428], гликозильной связи у капецитабина (у последнего всреде рН 1,2 наблюдается нисходящий профиль растворения, приведенныйна Рисунке 3.2.53). Темозоломид в среде рН 6,8 достаточно быстро (в течениенескольких часов) переходит в его производное – MTIC в связи с гидролизомлактамной связи в неустойчивом тетразиновом цикле, что визуально проявляется пожелтением раствора [326].Отдельно следует рассмотреть деградацию рокситромицина в кислойсреде растворения.
При проведении СТКР при рН 1,2 рокситромицин не обнаруживался ни в одной временной точке отбора проб в данной среде растворения как для исследуемого, так и для референтного препарата. Данный192факт, с одной стороны, связан с низкой растворимостью рокситромицина вданной среде, с другой – его быстрой деградацией (T1/2 рокситромицина всреде 0,1 М HCl составляет около 7 мин) [429]. На хроматограммах рокситромицина в среде растворения рН 1,2 наблюдался пик неидентифицированного продукта деградации с ВУ около 4,5 мин, в то время как пик рокситромицина отсутствовал (Рисунок 3.2.51). Было отмечено, что площадь пикапродукта деградации увеличилась примерно в 10 раз с 10 мин до 45 мин.Данный факт особенно важен с учетом того, что в настоящее время препараты рокситромицина зарегистрированы не только в ЛФ «таблетки, покрытыекишечнорастворимой оболочкой», но и в ЛФ без такой оболочки, которые ибыли объектами настоящего исследования [166].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
