Диссертация (1139727), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Однако в случае ее выявления существует высокая вероятность IVIVC уровня А, максимально точно отражающей поведение ЛС в условиях in vivo. Некоторые авторы выделяют корреляцию уровняD (которая не описана в ряде нормативных документов), которая также служит для качественной оценки и может применяться производителями ЛС настадии разработки состава вспомогательных веществ [408].Параметры, применяемые для установления корреляции различныхуровней, приведены в Таблице 3 [407-409].90Таблица 3Параметры, применяемые для установления in vitro-in vivo корреляции различных уровнейУровеньПараметр in vitroПараметр in vivoАПрофиль растворенияФармакокинетическая криваяВMDTin vitroMRT, MDTin vivo, MATin vivoСВремя распадаемости, T10%, Сmax, T max, AUC, kel, T10%, T50%,T50%, T90%, скорость рас-T90%.творения, эффективностьрастворенияIVIVC возможна в том случае, если лимитирующей стадией попаданиядействующего вещества в системный кровоток является стадия его высвобождения из лекарственной формы и растворения.
В связи с этим установлениеIVIVC обычно проводится для пролонгированных ЛС [407-412]. Для ЛФ снемедленным высвобождением корреляцию in vitro-in vivo возможно установить для некоторых ЛС 2 класса БКС [408].Работы по установлению IVIVC проводились российскими исследователями. Так, Шлыковым В.С.
с соавт. проведено установление корреляции invitro-in vivo для пролонгированных ЛС триметазидина, индапамида и ципрофлоксацина [413-416]. Для всех изученных препаратов была установленаIVIVC класса В.Следует отметить, что IVIVC не может служить обоснованием признания БЭ между препаратами разных заявителей регистрации лишь на основании данных in vitro [16,28,408]. В то же время, установленная корреляция invitro-in vivo уровня А может позволит отказаться от исследований in vivo настадии масштабирования производства и пострегистрационных изменения[16,28].
Кроме того, установленная IVIVC может свидетельствовать о том,что методика теста «Растворение», приведенная в спецификации, имеет дос-91таточную физиологическую релевантность, то есть отражает поведение ЛС вусловиях in vivo [16,28].В настоящее время IVIVC не упоминается в Руководстве по экспертизеЛС (т. 1-4) [22,23,417,418], а также ни в одном из современных руководств поисследованиям БЭ, СТКР и процедуре «биовейвер» [15,29-31]. В руководствеЯпонии отдельно указывается, что доказанная IVIVC не признается в качестве замены исследования БЭ [364-366]. Невысокая применимость классической IVIVC связана с тем, что в последнее время ведущими научными коллективами было установлено, что корреляция результатов исследований кинетики растворения (даже при применении биорелевантных сред растворения) и исследований фармакокинетики ЛС имеет преимущественно качественный, а не количественный характер.
Так, Otsuka с соавт. показали наличиетолько качественной, но не количественной корреляции результатов СТКРцелекоксиба в средах, моделирующих желудочный сок (SGF), желудочныйсок натощак (FaSSGF), желудочный сок после еды (FeSSGF) и фармакокинетики данного препарата до и после приема пищи [419]. Схожие результаты(качественная, но не количественная корреляция) была продемонстрированаCharman с соавт.
при изучении влияния пищи на фармакокинетику даназола[420]. В настоящее время ведущими специалистами рекомендуется для прогнозирования фармакокинетики лекарственных средств использовать IVIVR(in vitro-in vivo relationship) и ее модификацию IV-IS-IV-R (in vitro-in silico-invivo relationship), которая представляет собой компьютерное моделированиефармакокинетического профиля ЛС in silico на основании результатов исследований кинетики растворения, а также физико-химических и биофармацевтических свойств ЛВ, вместо установления классической IVIVC [421-422].Таким образом, будучи ценным инструментом на стадии разработкиЛС, в первую очередь пролонгированных, корреляция in vitro-in vivo не может служить заменой исследованиям БЭ при государственной регистрацииЛС, однако может заменить исследования in vivo на пострегистрационномэтапе и уменьшить их количество при разработке ЛС.926.
Методологические основы сравнительного теста кинетикирастворения при масштабировании производства ипострегистрационных измененияхВ настоящее время в Российской Федерации нет четко регламентированных требований к объему предоставляемых материалов при внесении пострегистрационных изменений ни в одном из руководств [22,23]. Исторически сложилось, что при изменении состава ЛП или его технологии и/или места производства эксперты ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России запрашивают результаты сравнительного теста кинетики растворения [16]. Однако объем необходимых исследований, согласно зарубежному опыту, может значительно варьировать, и в некоторых случаях подтверждение профиля кинетики растворения путем проведения СТКР является недостаточным. Особенноэто касается ЛП с модифицированным высвобождением и случаев, когдавнесенные изменения значимо влияют на биофармацевтические свойствафармацевтической субстанции. С другой стороны часты ситуации, когда изменения настолько незначительны, что достаточно проведения исследованиярастворения, в соответствии с условиями НД, в одной среде растворения.В руководстве FDA приведены наиболее полные требования к необходимым исследованиям при изменении масштабировании производства и пострегистрационных изменениях [25-27].
Важно отметить, что в них отраженопредставление о степени значимости изменений состава ЛП и описан объемданных, необходимых к предоставлению в регуляторный орган.Пострегистрационные изменения зависят от степени изменения вспомогательных веществ [423]:1. незначительное влияние на функциональные характеристики (исключение или уменьшение содержания компонентов, предназначенных дляокрашивания или изменения вкуса ЛП, или изменение компонентачернил на иной разрешенный и др.);932. могут оказать влияние (изменение технической категории вспомогательного вещества и др.);3.
оказывают значительное влияние (любые качественные или количественные изменения содержания вспомогательных веществ ЛП с узкимтерапевтическим диапазоном, не укладывающиеся в пределы характерные для изменений 1 степени и др.).Объем исследований при пострегистрационных изменениях можетварьировать от проведения теста «Растворение» по НД либо СТКР в средеконтроля качества до исследования СТКР в нескольких средах или даже исследования БЭ.
Так, для ЛФНВ при изменениях 1 степени достаточно проведения СТКР в среде растворения, согласно НД; при изменениях 2 степениобъем зависит от класса БКС (СТКР в 0,1 М HCl для 1 класса БКС, СТКР вводе, 0,1 М HCl, буферных растворах рН 4,5, 6,5, 7,5 для 2 класса БКС, СТКРв среде контроля качества для 3 класса БКС); при изменениях 3 степени может потребоваться проведение исследований БЭ (либо процедуры «биовейвер» для ЛС 1 класса БКС). В документах FDA также прописаны требованияк объему исследований СТКР для пролонгированных ЛС и ЛС с отложеннымвысвобождением.
Объем исследований для них также зависит от степенизначимости изменений состава, при этом требования для ЛС с узким и широким терапевтическим диапазоном различаются. Следует отметить, что приналичии установленной IVIVC для ЛФМВ достаточно провести лишь испытание «Растворение» согласно НД при любых видах изменений [423].В руководствах EMA описаны лишь две степени значимости изменений, но подробная категоризация того, какие изменения состава отнести кпервой или второй степени, в зависимости от качественных и количественных изменений, отсутствует [30,31,424-425]. В руководствах ВОЗ описанылишь общие подходы к необходимым исследованиям при пострегистрационных изменениях в рамках проведения исследований БЭ и СТКР [15].В работе Ромодановского Д.П. с соавт. проведен анализ требованиймеждународных документов (FDA, EMA, ВОЗ) к исследованиям СТКР in vi-94tro, проводимых при масштабировании производства и пострегистрационныхизменениях.
Авторами предложены рекомендации по определению необходимого объема проводимых исследований при внесении пострегистрационных изменений в состав лекарственного препарата в Российской Федерации.При этом отмечено, что наиболее детальные требования приведены в руководстве FDA, которые авторы рекомендуют взять за основу для подготовкиРоссийских рекомендаций [423].Таким образом, при отсутствии требований к объему и условиям проведения СТКР при масштабировании производства и пострегистрационныхизменениях в Российских документах, существует ряд зарубежных рекомендаций, которые следует использовать при планировании исследований, приэтом наиболее подробными документами являются руководства FDA.7.
Выводы к обзору литературы1. В настоящее время тест «Растворение» и тест кинетики растворенияприменяется практически на всех этапах жизненного цикла развитиялекарственных средств: на стадии разработки лекарственного средства(разработка и валидации методики теста «Растворение», оценка посерийной однородности и стабильности ЛС), проведения клиническихисследований (выбор серии-клинического кандидата; дополнение к исследованиям БЭ для основной дозировки ЛС; замена исследований БЭдля дополнительных и, в некоторых случаях, основной дозировки ЛС);на стадии экспертизы качества ЛС в регуляторном органе; при масштабировании производства и пострегистрационных изменениях; а такжепри рутинном контроле качества ЛС на фармацевтическом предприятии, что определяет его высокую актуальность в области разработки,регистрации и производства ЛС.2.
По результатам сравнительного анализа фармакопейных требованийпоказано, что в ведущих мировых фармакопеях представлено до 7 аппаратов для изучения растворения и высвобождения лекарственных95средств, в то время как в ОФС «Растворение» - только 3. Наиболееприменимым аппаратом согласно данным базы FDA для твердых дозированных ЛФ является аппарат «Лопастная мешалка». Подходы к квалификации тестеров растворения (механическая квалификация и химическая квалификация) в целом являются унифицированными во всехнормативных документах.3. При разработке методик теста «Растворение» и СТКР учитывается целый ряд факторов, а именно свойств фармацевтической субстанции(класс по БКС, кислотно-основные свойства, рКа; размер частиц, ихформа и распределение; растворимость, ее зависимость от рН и содержания ПАВ; стабильность ЛВ в среде растворения, место абсорбцииЛВ в ЖКТ), свойства лекарственной формы (механизм высвобождения,скорость растворения оболочки, скорость распадения, наличие веществ, повышающих растворимость; однородность дозирования и массы ЛФ), свойства вспомогательных веществ, критические параметрыпроизводства и т.д.
Подходы к валидации методик СТКР сходны с таковыми для теста «Растворение», но должны учитывать более широкийаналитический диапазон, возможность применения сред растворения сразличными значениями рН, а также возможное влияние плацебокомпонентов препарата сравнения.4. В Российских и международных нормативных документах СТКР отмечен как важный инструмент оценки взаимозаменяемости воспроизведенных ЛС, проводимый в дополнение (а в некоторых случаях – вместо) исследований БЭ и/или ТЭ. Несмотря на наличие современных,гармонизированных с международными, Российских руководств поСТКР, данная процедура требует проведения научного анализа на стадии планирования исследования и интерпретации результатов.5. В качестве замены исследований БЭ возможно применять СТКР длядополнительных дозировок ЛС, а также (в некоторых международныхдокументах) для основной дозировки ЛС (процедура «биовейвер» на96основе БКС).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
