Диссертация (1139727), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Построение графика для оценки линейности рекомендуется проводить в нормализованных координатах «введенонайдено» [286].При оценке устойчивости (робастности) методики теста «Растворение»исходят из критичных параметров испытания, которые потенциально могутбыть изменены.
Такими параметрами могут быть: изменение объема и состава среды растворения (рН, буферной емкости, концентрации поверхностноактивных веществ), число оборотов мешалки, температура, метод деаэрациисреды [289-291] и др. Для анализа с использованием ВЭЖХ изменяемымипараметрами могут быть: производитель колонки (одного типа), состав подвижной фазы (доля органического компонента, доля буферного раствора,рН), градиент элюирования, скорость потока подвижной фазы, температура66колонки, длина волны УФ-детектирования. Для УФ-спектрофотометрии может изменяться длина волны [70,78].Необходимо также отвалидировать стабильность испытуемого и стандартного раствора, а также подобрать оптимальные условия их хранения.Обычно стандартные растворы хранят при температуре от 2 до 8 оС в течениевремени, обеспечивающего их стабильность.
Испытуемые растворы в тесте«Растворение» рекомендуется использовать свежеприготовленными [78].Специфической особенностью валидации методик теста «Растворение»является возможность оценки отдельных валидационных характеристик (например, прецизионности) на хорошо охарактеризованной серии ЛС с узкимидиапазоном однородности дозирования, а не на смеси плацебо-компонентов(либо плацебо-ЛФ) с прибавлением стандартных растворов субстанции [70].Особыми валидационными характеристиками теста «Растворение» являются оценка сорбции на фильтрах, пробоотборнике и каналах тестера растворения.
Сорбция на фильтрах является одним из наиболее критичных параметров испытания. Определения данного параметра проводят на стандартном и испытуемом растворе непосредственно при проведении теста «Растворение». Каждый из растворов фильтруют не менее 3 раз. При фильтрациистандартного раствора сравнивают полученные результаты количественногоопределения фильтрованного и нефильтрованного раствора. При фильтрациииспытуемого раствора сопоставляют результаты количественного определения фильтрованного и центрифугированного растворов [78]. Сорбция на каналах, в пробоотборнике и других частях полуавтоматизированных и полностью автоматизированных аппаратов для теста «Растворение» также должнабыть оценена при валидации, если это применимо.
Для определения данногопараметра проводят тест «Растворение» для смеси плацебо-компонентов илиплацебо-ЛФ с прибавлением стандартного раствора (либо на хорошо охарактеризованной серии ЛС с узкими диапазоном однородности дозирования савтоматическим и ручным отбором проб) на тестерах с ручным и автоматическим/полуавтоматическим способом отбора проб [70].
Величина откры-67ваемости при оценке сорбционных явлений должна укладываться в диапазон98 – 102% [76]. В случае получения неудовлетворительных результатов валидационных испытаний при оценке сорбции следует рассмотреть возможность замены материала фильтров, а также отказа от автоматизации теста.3.2.1. Валидация методик теста кинетики растворенияПеред аналитическими лабораториями при проведении сравнительноготеста кинетики растворения часто возникает вопрос – может ли методика количественного определения, приведенная в НД для показателя «Растворение», быть применима для СТКР, который проводится в нескольких средахрастворения по нескольким временным точкам и для разных препаратов (исследуемого и референтного)? Ответ на этот вопрос может дать тщательнаяпроверка валидационных отчетов для показателя «Растворение» и, при необходимости, выполнение дополнительных работ по валидации методики.
Аналитику необходимо понимание, в чем состоит различие между методикамитеста «Растворение» и СТКР [16]:1. Вспомогательные вещества исследуемого и референтного ЛС. Очевидно, что в условиях фармацевтического предприятия валидация проводится именно для исследуемого (то есть, разрабатываемого ЛС), и онане может не учесть недостаточной специфичности методики в присутствии вспомогательных веществ референтного препарата.2. Значения рН сред растворения (для СТКР регламентируется применение 3 сред растворения рН 1,2; 4,5; 6,8 + среда контроля качества).3.
Временные точки отбора проб – обычно одна для методик контроля качества для ЛФНВ (которая обычно соответствует полному, не менее75%, высвобождению) и несколько для методик СТКР (при этом ранние временные точки могут соответствовать неполному высвобождению на уровне 10-50%).Что касается п. 1, то при отсутствии влияния плацебо-компонентов идостаточной специфичности методики как для исследуемого, так и для референтного препаратов, проведение дополнительных работ по ревалидации ме-68тодики не требуется. В противном случае необходимо разработать более специфичную методику, пригодную как для исследуемого, так и для референтного препарата, и провести ее полную валидацию. На практике с таким явлением приходится сталкиваться, если методика количественного определениядля исследуемого препарата с применением метода УФ является непригодной для количественного определения референтного препарата, при этомприходится переходить на метод ВЭЖХ.Значения рН среды растворения могут либо оказывать, либо не оказывать влияние на пригодность методики количественного определения.
Влияние рН может быть существенным в случае ионизации соединения, перегруппировки двойных связей и при внутримолекулярном переносе протонов(барбитураты, некоторые НПВС, например пироксикам, и т.д.) [16]. В такомслучае обычно изменяется максимум поглощения АФС и, безусловно, длятакой среды растворения необходимо провести полную валидацию методики.При отсутствии существенного влияния рН на аналитические свойства молекулы может быть достаточно изучения такой валидационной характеристики,как робастность при изменении значений рН.Аналитический диапазон методики теста «Растворение» для контролякачества ЛС (как было сказано выше, это обычно 55 - 135% от номинальногосодержания) [286] может быть вполне пригоден для СТКР препаратов I илиIII класса БКС с быстрым (более 85% в течение 30 мин) и очень быстрым(более 85% в течение 15 мин) высвобождением, поскольку для таких ЛС высвобождение в первой временной точке часто превышает 55% [16].
Для ЛС смедленным профилем растворения необходимо проводить дополнительныевалидационные работы, связанные с расширением аналитического диапазона,а именно установление новых границ линейности, правильности и прецизионности. Следует отметить, что в настоящее время (на начало 2016 г.) не существует ни одного, ни российского, ни зарубежного нормативного документа, регламентирующего валидацию методики именно СТКР со всеми его особенностями, а не теста «Растворение». В связи с этим план валидационных69процедур необходимо разрабатывать непосредственно лабораторному центруперед выполнением испытания.Таким образом, для того чтобы методики теста «Растворение» и СТКРсоответствовали своему назначению, то есть гарантировали достоверные иточные результаты анализа, необходимо проведение их валидации.4.
Методологические основы сравнительного теста кинетикирастворения как дополнения к исследованиям биоэквивалентности4.1 Основные подходы к оценке взаимозаменяемости ЛССогласно требованиям Федерального закона Российской Федерации от12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» для регистрации воспроизведенного лекарственного средства в Российской Федерации необходимо проведение клинического исследования: исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности [46]. Исследование биоэквивалентности – это вид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения фармацевтической субстанции, количества фармацевтической субстанции, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке соответствующему оригинальному лекарственному препарату [46].Следует понимать, что «эквивалентности» воспроизведенных лекарственных средств как термина не существует.
Видов «эквивалентности» дженериков выделяют несколько – терапевтическая, фармацевтическая, биологическая, а также так называемая «эквивалентность in vitro» (in vitro equivalence) [15]. Определения различных видов эквивалентности воспроизведенных ЛС, в том числе в сравнительном аспекте, детально рассмотрена в целомряде научных работ [292-307]. Всемирная организация здравоохраненияпредлагает применять термин «взаимозаменяемость» (interchangeability) воспроизведенных лекарственных средств [15]. Согласно ВОЗ, взаимозаменяе-70мое дженерическое лекарственное средство – это терапевтически эквивалентное дженерическое лекарственное средство, которым можно заменитьпрепарат сравнения в клинической практике [15]. Взаимозаменяемость воспроизведенных ЛС по документам ВОЗ устанавливают в сравнительныхфармакокинетических исследованиях, сравнительных фармакодинамическихисследованиях, сравнительных клинических исследованиях и исследованияхin vitro (процедура «биовейвер») [15].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
