Диссертация (1139727), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Обычно твердые дозированные ЛФ растворяют в 500 мл или900 мл среды, однако в исключительных случаях допускается увеличениеобъема до 1-2 л, что требует применения специализированных тестеров растворения и стаканов [70,88]. Для низкодозовых ЛП возможно снижение объёма среды до 250 мл (с применением специальных стаканов) с целью повышения чувствительности методики количественного определения [70,241].Важнейшей характеристикой среды являются «условия предельного растворения» (sink conditions).
В общей фармакопейной статье Фармакопеи США1088 «Оценка лекарственных форм в условиях in vivo и in vitro» указано, чтообъем среды растворения должен превышать объем, необходимый для получения насыщенного раствора ЛВ, по крайней мере, в 3 раза» [70]. Очевидно,что при недостижении данных условий лимитирующей характеристикой высвобождения ЛВ из ЛФ будет являться растворимость самой субстанции, а нефармацевтические факторы (технология, состав ВВ и т.д.).
Методики теста«Растворение», в которых не соблюдены условия предельного растворения,являются недостоверными, и их результаты не могут приниматься во внимание ни при контроле качества ЛС, ни при проведении исследований СТКР[242-244]. Таким образом, оптимальный объем среды растворения можетбыть оценен из величины биофармацевтической растворимости субстанциидля данной среды [81].Состав среды растворения подбирают для каждого конкретного ЛП,принимая во внимание ряд характеристик препарата, включая природу ФС,её ионизацию в физиологическом диапазоне рН и участок ЖКТ, в которомдолжно проходить ее растворение и всасывание [245].Для ЛС I класса БКС выбор среды проводят путем проведения исследования в трех средах растворения, моделирующих разные участки ЖКТ:желудок, двенадцатиперстную кишку, тонкий кишечник (обычно рН 1,2; 4,5или 6,8), при этом выбирают среду, которая обеспечивает наиболее медлен-56ный профиль растворения, если это возможно [81,240].
FDA рекомендует вкачестве среды выбора для I класса БКС среду со значением рН 6,8 [240]. Вцелом подбор условий для теста «Растворение» ЛС I класса БКС не представляет сложности, т.к. для ЛС с высокой биофармацевтической растворимостью отсутствуют трудности с достижением «sink conditions» во всем физиологическом диапазоне рН.Высоко проницаемые и малорастворимые ЛВ II класса являются классическими объектами исследования для теста «Растворение», посколькуименно для них стадия высвобождения ЛВ и его растворения является лимитирующей стадией абсорбции в системный кровоток [246-251].Низкая растворимость ЛС II класса БКС может иметь различный характер с точки зрения ионизации действующего вещества.
Растворимостьфармацевтических субстанций, которые являются слабыми кислотами и основаниями, зависит от рН среды растворения (рН-зависимая растворимость).Напротив, для малоионизируемых соединений растворимость не зависит отрН и является низкой во всем физиологическом диапазоне (рН-независимаярастворимость) [81,252].Для соединений с высокой рН-зависимой растворимостью при отдельных значениях рН в физиологическом диапазоне необходимо подобрать среду в диапазоне рН 1,0 – 7,5 таким образом, чтобы соблюдались условия предельного разведения (объем среды растворения должен превышать объем,необходимый для получения насыщенного раствора ЛВ, по крайней мере, в 3раза [70,81]).
При этом тест «Растворение» in vitro должен отражать поведение препарата в условиях in vivo, следовательно, необходимо, чтобы методобеспечивал постепенный профиль растворения [244,253]. При разработкеметодик растворения для таких ЛС нужно стремиться к балансу между достаточной дискриминаторностью методики (должен достигаться постепенныйпрофиль растворения, а не высвобождение более чем на 85% дозировки в течение 15 мин) и условиями предельного растворения (выход на плато науровне более чем 85% высвобождения) [81].57При разработке методик теста «Растворение» для ЛС 2 класса БКС срН-зависимой растворимостью часто встает вопрос, какое предельное верхнее значение рН допустимо применять для изучения кинетики растворениялекарственных средств.
V. Gray, один из ведущих специалистов по тесту«Растворение» считает, что максимальным физиологическим значением рН,при котором происходит всасывание ЛС в ЖКТ (и, соответственно, максимально возможным рН для теста «Растворение»), является значение рН, равное 7,5 [240], по ОФС «Растворение» данная величина составляет 7,8 [75].Некоторыми специалистами отмечалось, что при применении теста «Растворение» в качестве средства контроля качества лекарственных средств физиологическая релевантность уходит на задний план, а наиболее важным аспектом методики становится возможность оценить при помощи теста отклонения при производстве ЛС, т.е.
ее дискриминаторность [254]. В то же время,ведущие научные коллективы по тесту «Растворение» [16,240,255,266], атакже мировые регуляторные агентства [15,29,30], ставят под сомнение отказот физиологической релевантности методик.В базе данных FDA подавляющее большинство сред растворения неимеет рН, превышающее 7,5. При этом для нескольких лекарственныхсредств значение рН все-таки превышает этот физиологический порог: целекоксиб, капсулы (рН 12), глибурид (немикронизированный), таблетки (рН9,5), лоратадин+псевдоэфедрина сульфат, таблетки (рН 8,2), глимепирид,третиноин, изотретиноин (рН 7,8) [83].
Следует отметить, что FDA попрежнему утверждает методики изучения кинетики растворения в средах,для которых физиологическая релевантность вызывает сомнения, напримердля таблеток азилсартана медоксомила (рН 7,8, методика утверждена/пересмотрена 05.09.2013) [83]. В то же время не исключено, что при пересмотре данных методик выбор будет сделан в пользу увеличения концентрации ПАВ в составе среды и снижения величины рН. Согласно ГФ XIII,ОФС.1.4.2.0014.15, максимально допустимым значением рН для теста «Растворение», является рН 7,8 [75].58Кроме того, важную роль играет не только значение рН среды, но иконкретный состав буфера.
Так, Т.А. Ярушок с соавт. было проведено изучение высвобождения ропинирола из пролонгированных ЛФ в двух средах созначением pH 4,0: фосфатный буферный раствор и цитратный буферный раствор. По результатам исследования было сделано заключение, что фосфатный буферный раствор является непригодным для исследований растворенияпрепаратов ропинирола, т.к. при использовании данного буфера наблюдаетсячастичная деградация ЛВ в течение времени исследования (24 ч). Оптимальной средой растворения был признан цитратный буферный раствор рН 4,0, вкотором не наблюдалось разрушения ропинирола что, предположительно,связано с антиокислительными свойствами цитрат-иона [257].Для малоионизируемых ЛВ, которым присуща низкая рН-независимаярастворимость во всем физиологическом диапазоне, среда должна содержатьв своем составе буферный раствор с поверхностно-активными веществами(ПАВ), объем должен составлять 900 мл.
Среди ПАВ, обычно применяемых вметодиках теста «Растворение», можно выделить натрия лаурилсульфат(SLS, SDS, ДДСН), полисорбат (Твин) 20-80, цетримид (ЦТАБ), лаурилдиметиламиноксид (ЛДАО), Brij, Triton X, Cremophor, Solutol (полиэтиленгликолягидроксистеарат) [240]. В любом случае добавление ПАВ и других солюбилизаторов должно быть обосновано. Допустимо, но нежелательно использование органических растворителей, таких как изопропанол (в базе данныхFDA таких методик всего 2 более чем из тысячи: смесь 40% изопропанолбуферный раствор рН 8,0 рекомендуется для изучения кинетики растворенияпрепаратов атоваквона, для инъекционных суспензий трипторелина ацетатарекомендуется смесь вода:метанол 95:5) [83].
При этом в ОФС «Растворение» указано, что применение органических растворителей для приготовления сред растворения не рекомендуется [74,75]. Кроме того, FDA может непризнавать методику теста «Растворение» с применением органических растворителей, мотивируя отказ тем, что органические растворители не отражают состав сред ЖКТ [258]. Недопустимо использовать агрессивные органи-59ческие растворители, поскольку у них в принципе отсутствует физиологическая релевантность [81].Необходимо обосновать выбор и концентрацию ПАВ путем проверкирастворимости при разных значениях рН в среде с применением ПАВ (условия предельного растворения) и получения профиля растворения в выбранном диапазоне (дискриминаторность). Недопустимо использовать ПАВ вконцентрациях более 3% (в базе данных FDA обычный диапазон концентраций ДДСН в средах растворения составляет 0,025% - 3%), [83], поскольку втаком случае отсутствует физиологическая релевантность методик. Возможность применения растворов ПАВ в более высокой концентрации (более 7%)в качестве среды растворения была предметом дискуссий в ФармакопееСША [240], однако к настоящему моменту утвержденных методик теста«Растворение» с такими условиями не существует.Таким образом, для ЛС, относящихся ко II классу БКС с низкой растворимостью во всем физиологическим диапазоне рН, оптимальной средойявляется буферный раствор с рН в физиологическом диапазоне 1,0-7,5 с содержанием ПАВ в концентрации до 3%, объемом 900 мл.Для ЛВ III класса БКС лимитирующей стадией системной абсорбцииявляется проницаемость через стенку ЖКТ, а растворимость является высокой во всем физиологическом диапазоне рН, поэтому подходы к разработкеметодики теста «Растворение» практически не отличаются от подходов кразработке методик для I класса БКС [259].
При этом следует учитывать область абсорбции ЛС в ЖКТ и подбирать рН таким образом, чтобы его значения соответствовали этому месту абсорбции.Подходы к разработке методики для ЛС IV класса практически не отличаются от ЛС II класса БКС, при этом при подборе сред рекомендуетсятакже, как и для ЛС III класса БКС, учитывать область абсорбции в ЖКТ[81,260].Для ЛФ с отложенным высвобождением при разработке методики теста«Растворение» необходимо подобрать отдельно условия для «кислотной»60(желудочной) стадии и «буферной» (кишечной) стадии.
Для «кислотной»стадии обычно применяются растворы хлористоводородной кислоты рН 1-2,для «буферной» стадии – буферные растворы рН 6,5-7,5, с прибавлениемПАВ или без них [83]. В базе данных FDA для таблеток мезаламина с отложенным высвобождением предлагается трехэтапный тест с кислотной стадией (750 мл 100 мМ HCl, 2 ч) и двумя буферными стадиями (950 мл фосфатного буфера рН 6,4, 1 ч и 960 мл фосфатного буфера рН 7,2; 1, 2, 4, 6 и 8 ч) [83].При замене среды растворения при переходе от кислотной к буферной стадиивозможна как полная замена среды растворения [74,75,83], так и доведениерН среды растворения «кислотной стадии» до необходимого значения рНбуферным раствором [74,75,83,261,262].
Второй способ технически сложнеев исполнении, т.к. подразумевает необходимость контроля как объема средырастворения, так и значения рН; в то же время, он является предпочтительным при тестировании ЛФ с микрокапсулами, т.к. при полной замены средывозможны их потери [263].На стадии разработки ЛС, особенно малорастворимых, а также с ЛСмодифицированным высвобождением, то есть для препаратов, системная абсорбция которых лимитируется их высвобождением из ЛФ и растворением,широко применяются биорелевантные среды: среды, максимально приближенные к физиологическим жидкостям ЖКТ (кишечный, желудочныйсок) как по химическому составу, так и по физико-химическим свойствам(рН, осмолярность, буферная ёмкость, поверхностное натяжение) [64-66,256].К таким средам относят искусственный желудочный сок натощак и послееды (FaSSGF и FeSSGF), сок тонкого кишечника натощак и после еды (FaSSIF и FeSSIF), толстого кишечника (SCoF), а также их модификации [264270].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
