Диссертация (1139727), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Всевышеуказанные факторы не могут не вносить свой вклад в проницаемостьЛВ через монослой клеток [205].Lennernas с соавт. провели исследование проницаемости ряда ЛВ, всасывающихся пассивной диффузией и параклеточным транспортом на монослое клеток Сасо-2, и сравнили полученные данные с известными коэффициентами кишечной проницаемости, полученными методом кишечной перфузии. Было установлено, что для ЛВ, механизмом транспорта которых является простая диффузия, значение коэффициента кишечной проницаемости (Peffin vivo)и кажущегося коэффициента проницаемости (apparent permeability, Pappin vitro)на клетках Сасо-2 различаются не более чем в 2-4 раза, в то время какдля субстанций с параклеточным транспортом проницаемость через монослой клеток была в 20 – 80 раз ниже [209].
В целом, исследователями былопоказано, что подобные различия носят только количественный, но не качественный характер, и между проницаемостью in vitro и in vivo существуетвыраженная корреляция [208,210]. При этом в связи с низкой межлабораторной воспроизводимостью для получения достоверных результатов при оценке проницаемости in vitro в исследовании рекомендуется включать несколько(до 10) внутренних стандартов [29].Yee с соавт. рекомендовали следующий критерий «высокой проницаемости», определенной на монокультуре клеток – значение кажущегося коэффициента кишечной проницаемости Papp in vivo должно превышать 1 х 10-6 см/с[205], однако существуют и другие критерии, например 10 х 10-6 см/с [211].
Вруководстве по определению биоэквивалентности ЕМА указано, что данныепо проницаемости, полученные методом in vitro, могут считаться достовер-46ными, если исследование проводилось с использованием внутреннего стандарта (например, метопролола или атенолола), и была определена пригодность системы клеток [30].В фармацевтической практике данный метод оценки проницаемостифармацевтических субстанций широко применяется на стадии поиска новыхлекарственных средств, оценки влияния вспомогательных веществ и лекарственного взаимодействия на процессы всасывания [212].Одним из альтернативных способов оценки проницаемости является ееопределение in situ (на фрагменте кишечника крыс).
Hillfinger с соавт. определили проницаемость 19 модельных ЛВ, с известными данными по коэффициенту проницаемости Peff in vivo. При использовании метопролола в качествевнутреннего стандарта, исследования на крысах показали хорошую корреляцию с данными, полученными в испытаниях in vivo – для всех 19 веществ показатель «высокой проницаемости» на крысах совпал с таковым при исследованиях на людях. Авторами был предложен критерий «высокой проницаемости» методом in situ: нижняя граница 90% доверительного интервала длясреднего значения Peff in situ относительно внутреннего стандарта (метопролола) должна превышать 0,8.
Несмотря на высокую достоверность, испытанияin situ также являются достаточно дорогостоящими [204]. Данный метод может быть использован в научных исследованиях, а также при разработке новых лекарственных средств с целью оценки их проницаемости.Международной Фармацевтической Федерации (FIP) проводится разработка нового метода моделирования, основанного на предсказании поведения ЛС в ЖКТ на основании растворимости и проницаемости (проект ORBITO, ранее Biotree), однако к настоящему времени проект все еще не завершен[213].Таким образом, помимо эталонных методов оценки кишечной проницаемости in vivo на добровольцах существует целый ряд широко изученныхметодов ее моделирования – in situ, in vitro, in silico, при этом данные методы47нашли свое применение в первую очередь как инструмент предсказания поведения ЛС in vivo, а не как их замена таких исследований.3.1.3.3.
Обзоры по БКСВ настоящее время опубликован целый ряд работ: статей, монографийи баз данных, содержащих в себе информацию о биофармацевтической классификации лекарственных средств. Первая подобная работа была опубликована в 2004 г. проф. Lindenberg с соавт., спустя почти 10 лет после созданияБКС [214].
Статья содержала в себе информацию о биофармацевтическойклассификации ЛВ для внутреннего применения из Перечня Основных лекарственных средств ВОЗ. В публикации было однозначно классифицировано 61 лекарственное средство из 130, для остальных ЛС классификация требовала уточнения или не могла быть установлена.
Работа Lindenberg с соавт.внесла существенный вклад в область биофармации – статья была процитирована несколько сотен раз (согласно данным базы Scopus) и вошла в топ-25статей журнала European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics [215].Материалы данной работы вошли в биофармацевтическую классификацию,представленную в Руководстве ВОЗ 2006 г. по процедуре «биовейвер» [15].Takagi с соавт. в 2006 г.
представили биофармацевтическую классификациютоп-200 лекарственных средств, зарегистрированных к медицинскому применению в США, Великобритании, Испании и Японии. В работе было установлено, что среди изученных ЛС более 55% относились к 1 и 3 классу БКС,то есть имели «высокую» биофармацевтическую растворимость и являлисьпотенциальными кандидатами на процедуру «биовейвер» [216]. Результатыработы были дополнены и расширены A. Dahan и G. Amidon в статье, посвященной БКС основных лекарственных средств, представленных на мировомфармацевтическом рынке [211]. Для установления класса БКС авторы обеихработ активно пользовались методами in silico, в связи с чем данные классификации носят скорее прогностическую ценность.ИсследовательскойЛабораториейТерапевтическихСистем(www.tsrlinc.com/services/bcs) была представлена первая открытая бесплатная48база данных по БКС [177].
Проницаемость многих ЛВ в данной базе не определена экспериментально, а рассчитана на основании коэффициента распределения log P. В настоящее время данная база представлена в открытом доступе на ресурсе [178] и постоянно расширяется. На основании материалов,представленных в данной базе, была создана украинская монография «Биофармацевтическая классификационная система» [217], однако ее ценностькак источника информации сомнительна, т.к. монография полностью воспроизводит находящиеся на момент публикации в открытом доступе данныеtsrlinc.com.Вопросами классификации ЛС согласно БКС занимались и Российскиеисследователи: так, Раменской Г.В. с соавт. была представлена биофармацевтическая классификация ЛС из Перечня ЖНВЛП [8].
Авторы разделили всеизученные ЛС на 3 основные группы: ЛС с достоверной классификацией (56ЛС), ЛС, классификация которых требует уточнения (98 ЛС) и ЛС, для которых отсутствуют достоверные данные по их биофармацевтическим характеристикам (112 ЛС). Теми же исследователями была проведена биофармацевтическая классификация субстанций из Списка стратегически значимых ЛС.Было установлено, что из 57 лекарственных средств 28 являются объектамиБКС (т.е. представлены препаратами для внутреннего применения), из них 17ЛС были однозначно классифицированы [8].Таким образом, многие лекарственные средства к настоящему времениклассифицированы согласно БКС, однако о завершении работ в данном направлении говорить пока рано: для большинства ЛС растворимость и проницаемость рассчитаны при помощи компьютерных программ, а не установлены на основании экспериментальных данных.
Кроме того, ряд ЛС (в томчисле входящие в Перечень ЖНВЛС и Перечень стратегически значимыхЛС) до сих пор не имеют однозначной биофармацевтической классификации[8,9]. Все вышесказанное определяет несомненную актуальность продолжения работ в данном направлении.3.1.4. Модификации биофармацевтической классификационной системы49В настоящее время разработан ряд модификаций БКС. Проф. G. Amidon предложил модификацию собственной БКС – так называемую«субклассификацию», в которой «низкая растворимость» дополнительноподразделялась на 3 подкласса («низкая» растворимость только при рН 1,2;только при рН 6,8, во всем физиологическом диапазоне рН).
Даннаяклассификация позволила предложить особые подходы для каждого изподклассов при разработке методик теста «Растворение», учитывающуюразную растворимость малорастворимых ЛС в разных средах [218].E. Rinaki с соавторами предложили «количественную БКС» (КБКС),основанной на значениях проницаемости на монокультуре эпителиальныхклеток Сасо-2 и отношении дозы к растворимости (D/S = q) для каждогокласса БКС [219]. Данные значения должны укладываться в интервалы 2,0 х10-6 < Papp <10-5 и 0,5 < q <1,0:I класс - Papp > 10-5 см/с, q ≤ 0,5II класс - Papp > 10-5 см/с, q >1,0III класс - Papp < 2,0 х 10-6 см/с, q ≤ 0,5IV класс - Papp < 2,0 х 10-6 см/с, q >1,0Предложен ряд других модификаций БКС, например, биофармацевтическая классификация с промежуточной оценкой проницаемости [220], атакже классификация с модифицированным критерием «высокой» растворимости для малорастворимых ЛС слабокислого характера [158].
Yohelпредлагает версию БКС, учитывающую роль хиральности молекулы приоценке растворимости и абсорбции [221].В 2005 г. С.-Y. Wu и L. Benet разработали биофармацевтическую классификацию лекарственных веществ по их растворимости и метаболизму (biopharmaceutical drug disposition classification system – BDDCS) [222]. Они ввели дополнительный критерий классификации проницаемости действующихвеществ – степень интенсивности их метаболизма.
Теоретическим базисомданной системы является положение о том, что основное предназначение метаболизма – это усиление элиминации ЛВ из организма [223]. Согласно дан-50ной системе, лекарственные вещества, подвергающиеся интенсивному метаболизму (более 70% [222], или более 90%, как указано в последующих работах [224]), относятся к веществам с «высокой» проницаемостью, а вещества,степень метаболизма которых менее 70% (или 90%), т.е. они элиминируютсяпеченью и почками в частично неизменном состоянии, классифицируютсякак вещества с «низкой» проницаемостью. Типичным примером ЛВ, абсолютная биодоступность которого не характеризует его кишечную проницаемость, является амлодипин. Так, его значение Fa составляет 60 – 65% [225],что должно определять его кишечную проницаемости как «низкую». Однакоданное низкое значение абсолютной биодоступности связано с тем, что амлодипин подвергается пресистемному метаболизму (эффект первого прохождения через печень), при этом содержание его метаболитов в моче составляет90 – 95% [225], то есть его метаболизм согласно BDDCS можно охарактеризовать как «интенсивный».После разработки данной системы важной задачей стало установлениеее пригодности для оценки проницаемости ЛВ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
