Диссертация (1139727), страница 5
Текст из файла (страница 5)
283 – на иностранныхязыках.Публикации. По результатам диссертационного исследования подготовлено 115 работ, в том числе 52 статьи в рецензируемых научных изданияхиз Перечня ВАК, 18 – в иностранных изданиях, 3 монографии, 3 методических рекомендации.23ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1. История применения и место теста «Растворение» в разработкелекарственных средствИсследования по вопросам скорости растворения химических соединений начались более ста лет назад как область физической химии.
Принятосчитать, что теоретические основы кинетики растворения твердых субстанций были заложены Нойесом и Уитни (Noyes и Whitney) еще в 1897 г.[48,49]. При этом интерес к применению установленных закономерностей кисследованию лекарственных средств возник только в середине 20 века. Начиная с 1950-х стали проводиться первые исследования, которые были призваны установить взаимосвязь между растворением и биодоступностью лекарственных средств [50,51]. Научные труды ряда исследователей из разныхстран привели к тому, что впервые в 1970 г.
тест «Растворение» был включенв Фармакопею США как метод контроля качества лекарственных средств (6частных фармакопейных статей с применением «вращающейся корзинки»[52]; к 2000-м таких спецификаций стало более 500) [53]. Установление такого явления, как корреляция in vitro-in vivo, привело к тому, что начиная с1980-х тест «Растворение» стал рассматриваться как прогностический инструмент поведения лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте привнутреннем применении [54].
Настоящий прорыв совершил в 1995 г. проф.G.Amidon (Университет Мичигана, США), когда он с коллективом соавторовразработал и опубликовал биофармацевтическую классификационную систему (БКС) фармацевтических субстанций [37]. В течение последующих 20лет БКС прошла развитие от научной гипотезы до важнейшего прикладногои регуляторного инструмента в области разработки и регистрации лекарственных средств [13,29-31,55]. За создание БКС проф. G.Amidon был удостоенряда наград, в том числе Международной фармацевтической федерации [56].Именно с созданием БКС научные исследования в области теста «Растворение» стали проводиться в свете биофармацевтических свойств лекарствен-24ных средств [57-61].
Увеличилась физиологическая релевантность испытания: были созданы специальные аппараты («вращающийся цилиндр», «проточная ячейка») [62], биорелевантные среды, моделирующие физиологические жидкости ЖКТ [63-65], разработаны методы компьютерного моделирования, позволяющие на основании профиля растворения спрогнозироватьфармакокинетическую кривую лекарственного средства [66-69]. Таким образом, за последние 100 лет тест «Растворение» прошел путь от научных положений в области химической кинетики до важнейшего испытания и исследования лекарственных средств.В настоящее время тест «Растворение» и тест кинетики растворенияприменяются на ряде этапов жизненного цикла лекарственных средств: настадии разработки лекарственного средства (разработка и валидации методики теста «Растворение», оценка посерийной однородности и стабильностиЛС), проведения клинических исследований (выбор серии-клинического кандидата; дополнение к исследованиям БЭ для основной дозировки ЛС; заменаисследований БЭ для дополнительных и, в некоторых случаях, основной дозировки ЛС); на стадии экспертизы качества ЛС в регуляторном органе; примасштабировании производства и пострегистрационных изменениях; а такжепри рутинном контроле качества ЛС на фармацевтическом предприятии[16,22,23].2.
Оборудование для теста «Растворение», автоматизация процессов иподходы к квалификацииПроведение теста «Растворение» как при рутинном фармакопейноманализе, так и для исследований эквивалентности в условиях in vitro предполагает использование специализированных приборов, призванных максимально точно моделировать высвобождения лекарственного средства припрохождении его через желудочно-кишечный тракт. В настоящее время наиболее широкий перечень оборудования для теста «Растворение» представленв Фармакопее США (USP), в которой представлены 7 типов оборудования25(аппаратов) [70]. Выбор типа аппарата для теста «Растворение» определяетсясвойствами объекта исследования, а также целями проведения испытанияили исследования (Таблица 1). Требования к оборудованию в других ведущих мировых фармакопеях (Фармакопея США, Японская, Европейская, Британская фармакопея) [70-73], а также в Российских общих фармакопейныхстатьях (ОФС «Растворение» 42-0003-04, ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» ОФС.1.4.2.0014.15, ГФ XIII) [74,75] вбольшинстве своем гармонизированы с Фармакопеей США, хотя и описывают меньшее количество видов оборудования.
Сравнительный анализ требований различных фармакопей к аппаратам и методикам теста «Растворение»детально рассмотрен в литературе, в целом, отмечается высокая степень гармонизации соответствующих фармакопейных статей [76-79].26Таблица 1.Выбор аппарата для конкретной лекарственной формыКритерий сравненияЛекарственная формаВозможность анализамалорастворимых ЛСПрепараты, требующиерастворения в малыхобъемах жидкости дляанализаВозможность автоматизации пробоотбораСмена pH среды растворенияВозможность анализанераспадающихся твердых лекарственных формВозможность анализараспадающихся твердыхлекарственных формАппарат 1 (ВраАппарат 2 (ЛопастАппарат 3 (Качающающаяся корзинная мешалка)щийся цилиндр)ка)Твердые лекарственТвердые лекарстГранулы;ные формы;венные формы;твердые лекарственныегранулы;модификация метода формы с модифициромодификация метода (Аппарат 5, мешалка ванным высвобождени(Аппарат 6, вращаюнад диском) дляемщийся цилиндр) длятрансдермальныхтрансдермальных ле- лекарственных формкарственных формМогут требоваться модификации методик сМало подходитиспользованием сосудов увеличенного объемаТребуются специальные модификации с использованием сосудовуменьшенного объемаЛегкаяЛегкаяВозможна, но является трудоемкойАппарат 4 (Проточная ячейка)Аппарат 7 (Качающийся держатель)Твердые лекарственные формы;гранулы;имплантыТрансдермальныелекарственные формы;модификация методадля твердых лекарственных форм игранулНаилучшаяМало подходитВариант с «закрытой петлей»ВозможнаВозможнаТребуются модификации методик с использованием сосудов уменьшенногообъемаВозможнаЛегкаяЛегкаяЛегкаяНаилучшаяСуществуетСуществуетНаилучшаяНаилучшаяСуществуетНаилучшаяНаилучшаяНаилучшаяТребуется модификация (Аппарат 3)27Возможность анализаполимерных гранулВозможность анализапластырейВозможность анализасуппозиториевВозможность анализамазей, мембранных системВозможность анализаболюсовСуществуетСуществуетНаилучшаяВозможнаТребуется модификация (Аппарат 3)ИдеальнаТребуется модификация (Аппарат 6)Требуется модификация(специальныекорзинки)НетТребуется модификация(Аппарат 5)Требуется модификация(Аппарат 7)ВозможнаЗатрудненаВозможнаСуществуетНедостаточно исследованаТребуется модификация(Аппарат 5)НетНетНетСуществуетСуществуетСуществуетСуществуетНет28Аппарат 1 «Вращающаяся корзинка».
Первые монографии, регламентирующие проведение испытаний согласно данному методу, были включены в Фармакопею США (18 издание) в 1970 году [52]. Конструкция Аппарата 1, состоит из закрытого сосуда для растворения, изготовленного из стекла или другого инертного материала, и двигателя, вращающего металлический вал с закрепленной на нем корзинкой. Сосуд для растворения долженбыть погружен в водяную баню, обеспечивающую точность поддержаниятемпературы в диапазоне 37±0,5 °С. Размеры и материалы сосуда для растворения, корзинки и вала детально регламентируются в общих фармакопейныхстатьях [70-75].Преимуществами Аппарата 1 являются простота, высокая робастностьи легкость стандартизации методик, широкая распространенность и доступность [78].
Кроме того, использование корзинок исключает возможностьвсплывания образца на поверхность сосуда, что делает удобным данный аппарат для анализа желатиновых капсул. В целом, «вращающая корзинка» является оптимальным аппаратом для нераспадающихся, всплывающих и некоторых пролонгированных твердых дозированных ЛФ [80,81]. Основным недостатком Аппарата 1 считается недостаточная интенсивность движенияжидкости (гидродинамическая «мертвая зона» под корзинкой) внутри сосудаво время использования данного метода. Также следует отметить возможноезабивание ячеек частицами распавшейся ЛФ и пузырями воздуха, что снижает скорость растворения [81]. По этой причине в базе данных FDA по тесту«Растворение» количество методик с использованием Аппарата 1 (около15%) постепенно снижается в пользу Аппаратов 2 и 4 [83-85].Типичной скоростью вращения для Аппарата 1 для лекарственныхформ немедленного высвобождения, согласно базе данных FDA, является100 об/мин [86], хотя встречаются и другие значения в диапазоне 35-200об/мин.
Для пролонгированных ЛФ возможно увеличение числа оборотов до150 в минуту. Максимальными скоростями вращения для «вращающейсякорзинки» являются значения 180 об/мин и 200 об/мин, рекомендуемые FDA29для пролонгированных лекарственных средств – акампросата кальция и кветиапина фумарата [83].Аппарат 2. Лопастная мешалка. Данный метод был включен в Фармакопею США в 1978 году [87] и в настоящее время является наиболее широко распространенным (методики на Аппарате 2 составляют более 50% базы данных FDA по тесту «Растворение») [82]. Аппарат 2 представляет собойвращающийся вал с лопастью установленных размеров и формы [70-75].«Лопастная мешалка» является аппаратом выбора для большинстватвердых дозированных ЛФ [88].
Аппарат обладает высокой робастностью, втом числе при внешних воздействиях, обладает оптимальной гидродинамикой и обеспечивает равномерное перемешивание во всем объеме сосуда,кроме того, аппарат удобен для визуального контроля за поведением ЛФ всосуде [78]. В качестве недостатков аппарата следует отметить необходимость использования грузил при анализе всплывающих лекарственных форм,что может негативно сказаться на динамике движения среды растворения[77]. Кроме того, исследуемый образец необходимо разместить на дне сосудастрого под лопастью, что в отдельных случаях может затруднять использование метода на практике [88].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
