Диссертация (1139727), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Типичной скоростью вращения для «лопастной мешалки», согласно базе данных FDA, является 50 об/мин, хотя встречаются и другие значения в диапазоне 25-200 об/мин [82]. Максимальнымискоростями вращения для «лопастной мешалки» являются значения 175об/мин и 200 об/мин, рекомендуемые FDA для таблеток фентанила цитрата иинъекционных суспензий трипторелина ацетата, соответственно [83]. Как и вслучае Аппарата 1, более высокие скорости вращения применяются для пролонгированных лекарственных форм [83].При использовании «лопастной мешалки» на низких скоростях (около50 об/мин) для нераспадающихся таблеток при применении лопастной мешалки возможно образование «конуса», что может изменить скорость высвобождения ЛВ.
Возможным способом предотвращения данного явления может быть увеличение скорости вращения мешалки до 75 об/мин [90].30Аппарат 3. Качающийся цилиндр. Данный метод был включен вФармакопею США в 1991 году [91]. Качающийся цилиндр состоит из наборацилиндрических стеклянных сосудов с плоским дном, комплекта стеклянныхкачающихся цилиндров, инертных фитингов, экранов верхней и нижней части цилиндров, выполненных из несорбирующего инертного материала, электродвигателя и приводного элемента, приводящего цилиндры в возвратнопоступательное движение внутри сосудов, погруженных в водяную баню[70]. В Российских ОФС данный аппарат не представлен [74,75].
Аппаратсчитается наиболее пригодным для моделирования поведения ЛС в ЖКТ,особенно с модифицированным высвобождением, и установления корреляции in vitro-in vivo, поскольку позволяет легко производить замену рН средырастворения [92-95], и практически не применяется в рутинном контроле качества: в базе данных FDA по тесту «Растворение» применение «качающегося цилиндра» предлагается для единственного лекарственного средства –хлорфенирамина малеата [85] (в 2015 г.
появилось еще две спецификации натаблетки с замедленным высвобождением – дексбромфенирамина малеат/псевдоэфедрина сульфат и псевдоэфедрина сульфат) [83]. Для проведенияхимической квалификации (PVT) Аппарата 3 в настоящее время разработаныкалибровочные таблетки хлорфенирамина малеата [95].Аппарат 4. Проточная ячейка. Данный метод был включен в Фармакопею США в 1995 году [62], хотя первые исследования по изучению высвобождения ЛВ с применением проточной ячейки относятся к значительно более раннему периоду [48].
Согласно ОФС «Растворение», «проточная ячейка» называется «Аппаратом 3», поскольку в статье не описан качающийсяцилиндр [74,75]. Аппарат 4 состоит из резервуара для среды растворения, насоса с синусоидальным профилем скорости, проточной ячейки и водяной бани, поддерживающей температуру в течение теста в необходимых пределах.Существуют открытая (c подачей «чистой» среды растворения и удаленииэлюата) и закрытая (среда растворения рециркулирует) конфигурация работыпроточной ячейки [70].31Среди достоинств аппарата следует выделить удобство анализа ЛС внизких дозировках (за счет возможности использования малого объема средырастворения в закрытой конфигурации), возможность моделирования высвобождения ЛВ со сменой среды растворения с последующим установлениемкорреляции in vitro-in vivo, возможность анализа малорастворимых ЛС (в открытой конфигурации благодаря использованию больших объемов элюата)[97-102].
К недостаткам можно отнести сложность аппарата в эксплуатации иего высокую стоимость, а также отсутствие стандартных таблеток для химической квалификации «проточной ячейки» [85]. Аппарат мало применим вфармакопейном анализе, преимущественно используется для моделированияповедения ЛС в ЖКТ при его разработке, в связи с чем в базе данных FDA потесту «Растворение» для «проточной ячейки» было (на 2013 г.) приведенолишь около 10 методик [85], при этом при обновлении базы доля методик наАппарате 4 в ней неуклонно снижается (3 методики на июнь 2015 г., для инъекционных суспензий: бетаметазона ацетата/бетаметазона натрия фосфата,медроксипрогестерона ацетата и метилпреднизолона ацетата) [83]. Типичнаяскорость потока для «проточной ячейки» - 8 мл/мин [83].Аппарат 5.
Лопасть над диском. По своей конструкции Аппарат 5полностью соответствует Аппарату 2 (лопастная мешалка), за исключениемтого, что исследуемый образец помещается на дно сосуда, будучи закрепленным специальным диском из стальной проволоки (см. Приложение). Аппарат5 был разработан для анализа в первую очередь трансдермальных лекарственных форм (пластырей) и может рассматриваться как экономичное решение в случае невозможности использования Аппаратов 4 или 7 [103]. Оптимальное значение температуры при анализе трансдермальных лекарственныхформ составляет 32 ±0,5 °С, что соответствует температуре поверхности тела[70].Аппарат 6. Вращающийся цилиндр. Вращающийся цилиндр являетсямодификацией Аппарата 1 и отличается заменой корзинки на стальной цилиндр специальной формы с 4 отверстиями (см.
Приложение). Допускается32использование цилиндров различной длины. Как и Аппарат 5, Аппарат 6 былразработан для анализа в первую очередь трансдермальных лекарственныхформ и может рассматриваться как экономичное решение в случае невозможности или нецелесообразности использования «проточной ячейки» илиАппарата 7 [103].Аппарат 7. Качающийся держатель.
Данный метод является модификацией Аппарата 3 и предназначен специально для анализа пластырей,применяемый в Аппарате 3 цилиндр в этом случае заменяется специальнымдержателем. Аппарат оптимален для растворения мягких лекарственныхформ в малом объеме жидкости, включая смену сред, при необходимостимногократную [103].Тестеры растворения для Аппаратов 1, 2, 5 и 6.
Очевидно, что конструктивное сходство указанных аппаратов (в отличие от принципиально отличающихся по принципу действия проточной ячейки и качающегося цилиндра) позволяет использовать для анализа по этим четырем методам одни и теже приборы, заменяя лишь вращающийся элемент [104]. Испытательное оборудование, обеспечивающее вращение корзинок/мешалок/цилиндров, а такжеподдержание температуры среды растворения, обычно называется «тестеромрастворения» [105-107]. «Тестеры растворения» в целом (количество рабочихстанций, наличие герметичных крышек, наличие пробоотборников, способытермостатирования среды растворения и контроля температуры в испытательных сосудах, возможность автоматизации и т.д.) досконально не регламентируются фармакопейными статьями и другими нормативными документами [70-75]. Большинство коммерчески доступных тестеров растворенияспособны обеспечить высокие скорости вращения вала (до 250 об/мин) ипригодны для изучения кинетики растворения по всем методикам базы данных FDA для Аппаратов 1 и 2.Помимо фармакопейных аппаратов, для наиболее полного физиологически релевантного моделирования, применяются более сложные приборы,например, TNO Intestinal models TIM-1 и TIM-2 (Голландия), а также дина-33мическая модель желудка DGM (Великобритания) [108,109].
Эти аппаратыспособны воссоздавать динамику ЖКТ, поступление жидкости и абсорбцию,влияние продуктов питания и фермент-зависимых процессов пищеварения идаже, в случае TIM-2, микрофлору ЖКТ, которая может повлиять на растворение в естественных условиях [108]. Очевидно, что крайне высокая стоимость таких аппаратов ограничивает их широкое распространение [16]. G.Garbacz c соавт. разработали так называемый биорелевантный стресс-тестеррастворения. Система, помимо всего прочего, моделирует перистальтикуЖКТ путем сжимания при помощи надувного шара [110].
Данные аппаратыиспользуются на стадии разработки сложных ЛФ с модифицированным высвобождением, например, матричных таблеток нифедипина [111,112].Автоматизированные системы. Логичным шагом на пути развитияоборудования для проведения теста «Растворение» является стремление кмаксимальной автоматизации процесса. Отбор проб вручную во время проведения испытания является не только трудоемким процессом, требующимвысокой квалификации персонала, но и дополнительным источником неопределенности результатов испытания [113].
В настоящее время существуетразличная степень автоматизации: система может в автоматическом режимелибо только осуществлять пробоотбор, например, в хроматографическиевиалы («простые» автоматизированные системы), либо же дополнительнопроизводить самостоятельную смену среды и даже очистку (так называемые«роботизированные системы», отвечающие потребностям крупных предприятий). Различают два режима работы автоматизированных систем растворения: онлайн-режим, при котором отобранные образцы немедленно подаютсяна встроенное в систему аналитическое оборудование (как правило, УФспектрофотометр) и результат измерения выдается незамедлительно, а такжеоффлайн-режим, при котором система осуществляет автоматизированныйотбор проб в специальные емкости (как правило, хроматографические виалы)для дальнейшего изучения [114,115].
Наиболее совершенные автоматизиро-34ванные системы могут осуществлять анализ как в онлайн-, так и в оффлайнрежимах [116].В работах Дубовик Н.С. с соавт. на примере модельных ЛС немедленного высвобождения (эзомпепразол, бетагистин, клопидогрел, летрозол) сразличной вариабельностью растворения была показана возможность переноса методик с ручной системы на полуавтоматическую для тестеров растворения различных производителей; проведена статистическая обработка, показывающая, что при переносе методики различия в средних значениях высвобождения и коэффициентах вариации являются статистически незначимыми [117-121]. В работах [122,123] отмечено существенное повышение эффективности работы лаборатории при применении автоматизации. В то жевремя, рядом исследователей было установлено, что ручные и автоматические системы в некоторых случаях могут давать различные результаты испытаний [124].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
