Диссертация (1139727), страница 2
Текст из файла (страница 2)
В настоящее время в РоссийскойФедерации действует ряд государственных программ, предназначенных дляразвития фармацевтической и медицинской отрасли: Федеральная целеваяпрограмма «Развитие фармацевтической и медицинской промышленностиРоссийской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу»(утверждена Правительством Российской Федерации), «Стратегия инновационного развития Российской федерации на период до 2020 года» (утвержденаПравительством Российской Федерации), «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года»(утверждена Минпромторгом России), «Стратегия развития медицинскойнауки в Российской Федерации на период до 2025 года» (утверждена Минздравом России).
Одной из важнейших задач, приведенных в данных документах, является разработка и производство на территории РФ качественных,эффективных и безопасных оригинальных и воспроизведенных отечественных лекарственных средств. Государством был утвержден Список стратегически значимых лекарственных средств, производство которых должно бытьналажено в России к 2015 г.; кроме того, ежегодно обновляется, пересматривается и дополняется Перечень жизненно-необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Среди лекарственных форм, приведенных в данныхПеречнях, основную долю занимают твердые дозированные лекарственныеформы для внутреннего применения.Важнейшей биофармацевтической характеристикой лекарственныхформ, применяемых энтерально, является их биодоступность – доля действующего вещества, достигающая системного кровотока.
При разработке лекарственных средств одним из инструментов для оценки его свойств,влияющих на биодоступность, является тест «Растворение» (Dressman J.,2005; Арзамасцев А.П., 2007; Смехова И.Е., 2013). Тест «Растворение» применяется на различных этапах жизненного цикла лекарственного средства:при фармацевтической разработке (обоснование состава и лекарственной9формы), исследовании посерийной однородности и стабильности, выборе серии клинического кандидата, как дополнение или замена исследований биоэквивалентности, при посерийном контроле качества, а также при масштабировании производства и пострегистрационных изменениях.
Для большинстваиз указанных целей проведение классического фармакопейного теста «Растворение» является недостаточным, при этом необходимо проводить сравнительное исследование с препаратом сравнения с отбором проб в несколькихвременных точках (сравнительный тест кинетики растворения).Понятие «сравнительный тест кинетики растворения» (СТКР) отличается от фармакопейного теста «Растворение», проводимого с целью контролякачества ЛС.
Цель СТКР заключается в оценке профиля растворения исследуемого препарата относительно препарата сравнения, как правило, оригинального, в условиях, близких к физиологическим условиям ЖКТ. ИменноСТКР является наиболее биологически релевантным in vitro тестом, позволяющим смоделировать поведение ЛС in vivo. Методологию проведенияСТКР регламентирует ряд Российских и международных нормативных документов, вопросы данного исследования освещались в публикациях в рецензируемых журналах и на научно-практических конференциях с международным участием как важнейший аспект разработки и контроля твердых дозированных лекарственных форм.
Таким образом, разработка методологическихоснов исследований эквивалентности in vitro и моделирования высвобождения лекарственных средств в ЖКТ является важной задачей для разработки,внедрения и производства качественных, эффективных и безопасных лекарственных средств.Степень разработанности темы исследования. Многие аспекты проведения теста кинетики растворения, приведенные в научных статьях, Российскихи зарубежных руководствах, монографиях и других документах, различаются(иногда – существенно) по требованиям к методологии проведения испытания –выбору исследуемого и референтного препарата, выбору оптимальных сред растворения, временных точек отбора проб и многих других. Ряд таких важных во-10просов, как аспекты планирования испытания, научная оценка результатов, идругие, не упоминаются в нормативных документах; детально не рассмотренывопросы корреляции результатов исследований СТКР и БЭ.
Ни в одном документе, как Российском, так и зарубежном, не рассмотрен вопрос валидации аналитических методик количественного определения высвободившегося действующего вещества при проведении именно СТКР, а не фармакопейного теста«Растворение». Полностью отсутствует гармонизация и единые подходы международных требований разных стран для проведения СТКР в качестве замены исследований БЭ (процедура «биовейвер»). Кроме того, отсутствуют (проект предложен в 2015 г., при этом некоторые его положения вступают в противоречие с№61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств») унифицированные требованияк проведению исследований по оценке эквивалентности in vitro в странах ЕАЭС(Армения, Белоруссия, Казахстан, Киргизия, Россия), что крайне важно в связи ссозданием единого экономического пространства и взаимным признанием регистрационных удостоверений.Все вышесказанное определяет актуальность работы по разработке методологических основ исследований эквивалентности in vitro и моделирования высвобождения лекарственных средств в ЖКТ.Цель исследования.
Целью данной работы является разработка методологических основ исследований эквивалентности in vitro и моделированиявысвобождения лекарственных средств в ЖКТ на всех этапах жизненногоцикла лекарственного средства.Задачи исследования.1.Провести информационный поиск и обзор литературы (публикации врецензируемых журналах, российская и международная нормативная документация) по актуальным аспектам планирования, выполнения и интерпретации результатов исследований по оценке эквивалентности in vitro и моделирования высвобождения лекарственных средств в ЖКТ.2.Разработать методики, выполнить исследования кинетики растворенияи провести валидацию для количественного определения высвободившегося11ЛВ для инновационного лекарственного средства (фосфазид) и его фиксированной комбинации (фосфазид + ламивудин).3.Разработать методики и провести исследования кинетики растворениядля ряда отечественных и зарубежных воспроизведенных лекарственныхсредств (38 препаратов) в качестве дополнения исследования БЭ (выбор серии клинического кандидата).4.Разработать методики и провести исследования кинетики растворениядля ряда отечественных и зарубежных воспроизведенных лекарственныхсредств (8 препаратов) в качестве замены исследования БЭ для дополнительных дозировок ЛС.5.Провести СТКР и исследования БЭ для воспроизведенных ЛС (суппо-зитории мелоксикама, таблетки капецитабина), сопоставить результаты исследований и сделать в каждом случае заключение о прогностической ценности СТКР при выборе оптимального состава, технологии и серии клинического кандидата.6.Провести оценку возможности замены исследования БЭ на СТКР со-гласно процедуре «биовейвер» для ЛС немедленного высвобождения 2 класса БКС (кетопрофен, пироксикам).7.Разработать методики и провести исследования кинетики растворениядля ряда отечественных воспроизведенных лекарственных средств (5 препаратов) при пострегистрационных изменениях.8.Обобщить рекомендации для проведения СТКР для решения разныхцелей и задач при разработке лекарственных средств.Научная новизна исследования.
В работе впервые обобщены и подготовлены рекомендации по проведению СТКР для решения разных целей изадач (оптимизация технологии производства и состава ВВ, выбор серииклинического кандидата, замена исследований БЭ для дополнительных дозировок ЛС, пострегистрационные изменения) при разработке лекарственныхсредств. Предложены методики СТКР для инновационных и воспроизведенных отечественных и зарубежных лекарственных средств, применяемые на12разных этапах жизненного цикла лекарственных средств. Результаты СТКРin vitro сопоставлены с результатами исследований БЭ in vivo, что позволилосделать в каждом случае заключение о прогностической ценности СТКР привыборе оптимального состава, технологии и серии клинического кандидата.Впервые проведена оценка возможности замены исследования БЭ на СТКРсогласно процедуре «биовейвер» для препаратов 2 класса БКС (слабые кислоты) согласно рекомендациям FIP.Теоретическая и практическая значимость исследования.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
