Диссертация (1139727), страница 7
Текст из файла (страница 7)
В связи с этим при переносе методик с ручной системы на автоматическую необходимо провести сравнение результатов испытания (приразличном способе отбора проб), контролировать специфические параметры,такие как процесс фильтрации, сорбции в каналах пробоотборников, при необходимости - провести контроль процесса очистки станции и исключитьэффекты переноса [16].Квалификация оборудования для теста «Растворение»Квалификация – это процесс проверки, подтверждающий, что оборудованиеработает правильно и его работа приводит к ожидаемым результатам [125].Квалификация является частью процесса валидации и содержит следующиеэтапы: квалификация проекта (Design qualification – DQ), квалификация установки/монтажа (Installation qualification – IQ), квалификация функционирования (Operational qualification – OQ), квалификация эксплуатации (Performancequalification – PQ) [126]. Инсталляционную и операционную квалификациюобъединяют в понятие «Механическая калибровка» (MQ), которая необходима для поверки физических параметров аппаратов для проведения теста«Растворение» [127].
К проверяемым механическим параметрам относят35оценку горизонтальности прибора, вертикальности осей, вертикальности стаканов, центрирования стакана/оси, глубину погружения корзинки/мешалки,скорости вращения вала, биения осей, биения корзинок и температуры в стаканах [127]. Механическая квалификация регламентируется фармакопейными статьями USP, JP, BP, Ph.Eur. [70-73], а также рядом руководств [128-130],при этом в литературе требования к MQ, которые в целом являются сходными, рассмотрены в сравнительном аспекте [131]. Российское руководство попроведении квалификации тестеров растворение в настоящее время отсутствует, в то же время, некоторые рекомендации по ее проведению приведены вработах Королева А.В. [132,133], при этом они практически аналогичны таковым, описанным в USP.Очевидно, что MQ пригодна только для установления несоответствий,связанных непосредственно с прибором, при этом не может учесть ряд внешних факторов, в том числе вибрацию, которая способна критично влиять нарезультаты исследования [77,78,131].
С целью всесторонней оценки растворения, как процесса в целом, была введена «химическая квалификация»(оценка эксплуатационных характеристик, PVT). PVT выполняется путемпроведения квалификационного теста, для осуществления которого Фармакопея США (USP) выпускает официальные стандартные таблетки [70]. До2009 года для такого испытания требовалось использование таблеток преднизона и салициловой кислоты, называвшихся «таблетками-калибраторами»,(распадающимися и нераспадающимися, соответственно) [134].
В 2009 годутребование USP по проведению теста с таблетками салициловой кислотыбыло отменено [135]. На официальном сайте USP представлена автоматическая таблица для обработки результатов химической квалификации – USPToolkit версия 2.0, что существенно облегчает работу аналитикам. Критерииприемлемости USP устанавливает на основании среднего геометрическогозначения (GMean) и коэффициенту вариации (CV) результатов теста «Растворение» со стандартными таблетками [130]. Кроме того, на сайте USP можно оз-36накомиться с текущими сериями таблеток преднизона, сертификатами иханализа, а также приобрести их [70].В настоящее время рекомендуется регулярно (не реже 1 раза в 6 месяцев) проводить как MQ, так и PVT для тестеров растворения. Кроме того,квалификацию следует проводить при ремонте и перемещении прибора.Важно отметить, что тестеры растворения не являются средствами измеренияи не включены в Госреестр СИ [136,137], таким образом, для них невозможно провести поверку.
Единственным способом подтверждения достоверностирезультатов испытаний и исследований оборудования для теста «Растворение» является квалификация [131,133].3. Методологические основы теста кинетики растворения в разработкелекарственных средств3.1. Разработка методик теста кинетики растворения3.1.1. Дискриминаторность методик теста «Растворение»Процесс абсорбции лекарственного средства при внутреннем применении в системный кровоток состоит из следующих этапов: распадение лекарственной формы, растворение высвободившейся субстанции в физиологических средах (желудочном или кишечном соке), всасывание раствореннойсубстанции через стенку ЖКТ [19]. Именно первые два этапа процесса моделируются при проведении теста «Растворение».
Поэтому при разработке методик теста «Растворение» важной задачей является достоверное моделирование процессов распадения ЛФ, высвобождения и растворения фармацевтической субстанции. Важной характеристикой методики теста «Растворение»является ее дискриминаторность, то есть способность устанавливать припроведении испытания in vitro различия в поведении лекарственных препаратов в условиях in vivo, что было отмечено в целом ряде работ по разработкеметодик данного теста [138-147].
Под руководством акад. Арзамасцева А.П.был выполнен ряд работ, показывающих исключительную важность дости-37жения достаточной дискриминаторной способности методик теста «Растворение», и проведено обобщение рекомендаций к проведению теста [148-152].Например, в работе Титова И.В. было показано, что для препаратовдженериков ципрофлоксацина наибольшие различия в профилях растворениянаблюдаются при использовании буферных растворов рН 5,5 [153]. В работеуказано, что недостаточно дискриминаторные методики (кинетика растворения исследуемых ЛС эквивалента, биологические свойства различны) теста«Растворение» не могут выявить различия в поведении ЛС in vivo [153].
В тоже время, условия теста, при которых наблюдаются наиболее выраженныеразличия кинетики растворения, могут оказаться сверхдискриминаторными:(профили растворения неэквивалентны, биологические свойства одинаковы)[81]. Таким образом, при разработке методики теста «Растворение» нужностремиться именно к «золотой середине» – достижению оптимальной дискриминаторности.
Методика теста «Растворение» должна быть способна выявить изменения в ЛФ или в процессе производства, а также те изменения,которые могут влиять на эффективность и безопасность ЛС [16].Важно отметить, что наибольший риск для пациентов (если речь идет озамене исследований БЭ на СТКР) и для субъектов исследований БЭ (в случае выбора серии-клинического кандидата) несут недостаточно дискриминаторые методики, поскольку могут привести к приему добровольцем или пациентом биологически неэквивалентного препарата (ложноположительныерезультаты СТКР). При этом «сверхдискриминаторные» методики СТКР несут только риск для производителя, связанный с необходимостью проводитьдополнительные работы по изменению технологии производства и составаВВ для препарата, продемонстрировавшие неэквивалентные результаты вСТКР (ложноотрицательные результаты СТКР).3.1.2.
Концепция «Quality by Design» в разработке методик теста«Растворение»Одной современных концепций в разработке ЛС является концепцияQuality by Design (QbD) – «Качество через разработку», заявленная в руково-38дстве ICH Q8 «Фармацевтическая разработка». Концепция предназначена дляповышения эффективности фармацевтического производства при поддержании при этом высоких стандартов качества [154,155].QbD представляет собой системный подход к разработке лекарственных препаратов, который начинается с четко определенных целей, понимания процесса изготовления и стратегии контроля, основываясь на надежныхнаучных данных и оценке рисков, связанных с качеством.
Применение данной концепции в разработке методик теста «Растворение» как этапа фармацевтической разработки подразумевает оценку ряда критических параметров:свойств фармацевтической субстанции (кислотно-основные свойства, рКа;размер частиц, их форма и распределение; растворимость, ее зависимость отрН и содержания ПАВ; стабильность ЛВ в среде растворения; место абсорбции ЛВ в ЖКТ), свойств лекарственной формы (механизм высвобождения,какие факторы на него влияют; скорость растворения оболочки; скоростьраспадения; наличие веществ, повышающих растворимость; однородностьдозирования и массы ЛФ), свойства вспомогательных веществ (природа, совместимость с ЛВ и между собой; физические свойства ВВ: размер частиц,форма, полиморфизм, гигроскопичность, растворимость в воде, pKa, насыпная плотность, размер частиц относительно размера частиц ЛВ; химическиесвойства ВВ и показатели их качества: подлинность, чистота, стабильность,вязкость, молекулярная масса; соотношение вспомогательных веществ в составе ЛВ); критические параметры производства (смешивание; порядок добавления компонентов; методы грануляции; методы сушки; время опудривания; сила прессования; методы покрытия оболочкой; технические возможности оборудования, его размеры); механические свойства ЛФ (сыпучесть, размер гранул; прочность на излом; прочность на истирание и т.д.) [16].3.1.3.
Биофармацевтическая классификационная системаПонимание процессов, происходящих с ЛВ при его попадании в ЖКТневозможно без знания об их принадлежности согласно биофармацевтической классификационной системе (БКС), разработанной в 1995 году проф.39Amidon G.L. с соавторами [37]. Данная система является научной системойклассификации FФС по их важнейшим свойствам, таким как растворимость вводных растворах с различными значениями рН (биофармацевтическая растворимость) и степень проницаемости через кишечную мембрану (кишечнаяпроницаемость).В соответствии с этими свойствами все FФС разделены на 4 класса:I – высокая растворимость, высокая проницаемость.II – низкая растворимость, высокая проницаемость.III – высокая растворимость, низкая проницаемость.IV – низкая растворимость, низкая проницаемость.3.1.3.1.
Биофармацевтическая растворимостьКлассификация ЛВ по растворимости в БКС основана на величинемаксимальной дозировки [15] (либо высшей разовой дозе [29]) твердой дозированной лекарственной формы немедленного высвобождения, зарегистрированной к медицинскому применению. Значение биофармацевтической растворимости ФС (при отсутствии достоверных литературных данных), определяют экспериментально, методом встряхивания в термостатируемой колбе[156,157]. Данный метод является «золотым стандартом» FDA [158], приэтом литературе приведен ряд альтернативных валидированных методов, например, при использовании тестеров растворения при высоком числе оборотов [159,160], или потенциометрически [161,162].
Заведомый избыток ФСвстряхивают в соответствующем буферном растворе на термостатируемомшейкере при температуре 37 ± 1 оС до полного насыщения раствора (24 – 72ч.). Для каждого буферного раствора определение растворимости проводят втрех повторностях в физиологическом диапазоне рН 1,2 – 6,8 (EMA, ВОЗ),либо 1,0 – 7,5 (FDA) не менее чем при 3-х значениях рН, например 1,2, 4,5,6,8. Количественное определение растворившейся субстанции проводят согласно валидированной методике [156].
При установлении биофармацевтической растворимости необходимо учитывать стабильность субстанции в течение времени исследования и, параллельно с испытуемыми растворами, тес-40тировать стандартные растворы в тех же условиях для оценки стабильности[163].При определении биофармацевтической растворимости лекарственноговещества, главным вопросом для исследователя является «способна ли всядоза действующего вещества полностью раствориться при внутреннем применении?» [19]. Характеристиками биофармацевтической растворимости, позволяющими описать ЛВ как вещество с «высокой растворимостью» или«низкой растворимостью», являются отношение дозы к растворимости(Dose/Solubility Ratio, D/S) и дозовое число (Dose number, Do).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
