Диссертация (1139727), страница 10
Текст из файла (страница 10)
В руководстве FDA по БКС вприложении А приведен перечень модельных веществ с известной кишечнойпроницаемостью, определенной методами in vivo: кишечной перфузии или наосновании оценки абсолютной биодоступности [229]. Данный переченьпредназначен для оценки пригодности различных методов определения проницаемости ЛВ. В Таблице 2 приведены вещества из данного перечня, величина их проницаемости («высокая» или «низкая» согласно критерию FDA –90% и более), степень метаболизма («интенсивная» или «слабая» на основании критерия приемлемости BDDCS – 70%), а также для сравнения другойкосвенный показатель проницаемости – Log P (в системе октанол-вода).Таблица 2.Оценка приемлемости BDDCS для модельных веществ из руководстваFDA по БКСЛВантипирин4кофеинПроницаемость1высокаявысокаяLog P2низкий (л/о)низкий (л/о)Метаболизм3интенсивныйинтенсивный51карбамазепинвысокаявысокийинтенсивныйфлувастатинвысокаявысокийинтенсивныйкетопрофенвысокаявысокийинтенсивныйметопролол4высокаявысокийинтенсивныйнапроксенвысокаявысокийинтенсивныйпропранололвысокаявысокийинтенсивныйтеофиллинвысокаянизкий (л/о)интенсивный4верапамилвысокаявысокийинтенсивныйамоксициллиннизкаянизкийслабыйатенололнизкаянизкийслабыйфуросемиднизкаявысокий (л/п)слабыйгидрохлоротиазиднизкаянизкийслабыйманнитол4низкаянизкийслабыйα-метилдофанизкаянизкийслабыйПЭГ-400низкаянизкийслабыйПЭГ-1000низкаянизкийслабый5ПЭГ-4000низкаянизкийслабыйРанитидиннизкаянизкийслабый1 – согласно руководству FDA (3)2 – относительно метопролола (Log P = 1,72) [193]3 – критерий «интенсивного» метаболизма – более 70%4 – рекомендуемые внутренние стандарты определения проницаемости FDA [29]5 – рекомендуемый маркер нулевой проницаемости FDA [29]л/о – ложноотрицательный результатл/п – ложноположительный результатНа основании вышеуказанных данных можно сделать вывод о высокойдостоверности BDDCS – так, проницаемость всех модельных веществ FDAсоответствуют интенсивности метаболизму (согласно критерию 70%).
Приэтом другой способ косвенной оценки проницаемости (на основании коэффициента распределения) является значительно менее надежным – так, из 20веществ 3 вещества (антипирин, кофеин и теофиллин) дали ложноотрицательные («низкий» Log P при «высокой» проницаемости), и 1 вещество (фуросемид) – ложноположительный результат. Дополнительно, L.
Benet и G.Amidon с соавт. провели аналогичную оценку для 29 ЛВ, для которых опубликованы достоверные данные по коэффициенту проницаемости Peff in vivo. Порезультатам такой оценки только для 19 веществ из 29 совпали данные попроницаемости in vivo, определенной методом кишечной перфузии и косвенно на основании показателей Log P и C Log P (то есть достоверность составила около 70%). В то же время, у 27 из 29 ЛВ «высокий» (относительно ме-52топролола) показатель кишечной проницаемости совпал с «интенсивным»метаболизмом, т.е.
достоверность критерия BDDCS составила около 93%.Степень метаболизма и проницаемость не совпала у 2 ЛВ – цефалексина илозартана, что можно объяснить тем, что их значения Peff in vivo (1,56 х 10-4 и1,15 х 10-4 см/с, соответственно) достаточно близки к таковому у ЛВ, котороебыло принято за внутренний стандарт – метопролол (1,34 х 10-4 см/с). Такимобразом, степень метаболизма ЛВ свыше 70% с высокой степенью надежности свидетельствует о его «высокой» кишечной проницаемости [229].Т.А. Орлова предложила биофармацевтическую классификацию длялекарственных средств, применяемых ректально [226].
Автором было отмечено, что положения БКС и BDDCS разработаны для фармацевтических субстанций, применяемых в виде пероральных лекарственных форм, которыеимеют возможность всасываться на протяжении всего желудочно-кишечноготракта при изменяющихся значениях рН и достаточном количестве растворяющей среды. Что касается ректальных лекарственных форм, то необходимо учитывать, что объем аноректальной жидкости составляет порядка 2-3 млсо значением рН 7-8 без существенной буферной емкости. Поэтому проблемарастворения ЛВ весьма актуальна, и, если следовать логике БКС, многие субстанции первого класса по растворимости переместятся во второй, а изтретьего – в четвертый.
Таким образом, стадия растворения ЛВ in rectum выступает как лимитирующая их биодоступность. В то же время, интенсивность кровоснабжения прямой кишки, обильная венозная и лимфатическаясеть, ее высокая природная всасывающая способность, отсутствие эффектапервого прохождения ЛВ через печень и энзиматического воздействия делают процесс ректальной абсорбции весьма эффективным. Мнения ученыхразделяются по поводу скорости и полноты всасывания ЛВ в прямой кишке.Зарубежные исследователи отмечают более медленную, слабую и вариабельную ректальную абсорбцию ЛВ по сравнению с их приемом per os [227,228].Т.А. Орловой была проведена классификация 8 НПВС, применяемыхректально в лекарственной форме «суппозитории».
У двух ЛС из восьми их53положение в «классической БКС» отличалась от «ректальной»: парацетамол(1 и 2 класс соответственно), анальгин (1 и 3 класс соответственно). Результаты классификации были учтены в последующих биофармацевтических исследованиях данных суппозиториев [229-232].В настоящее время ни одна из модификаций БКС не используется в регуляторных целях, однако в том или ином виде все они могут найти своеприменение в сфере разработки лекарственных средств [233-236].3.1.5. Выбор условий для теста «Растворение» и ТКРПри разработке методики для теста «Растворение» и теста кинетикирастворения необходимо экспериментально подобрать и доказать пригодность следующих параметров: тип аппарата, число оборотов (скорость потока), среда растворения, объем среды растворения, температура (при исследовании ЛС для внутреннего применения она всегда равна 37±0,5 оС), временная точка (или точки) отбора проб, способ фильтрации отобранных проб, метод количественного определения высвободившегося ЛВ, выбор норм высвобождения.При подборе условий теста кинетики растворения для воспроизведенных ЛС ценным источником информации может стать база данных FDA потесту «Растворение».
База представлена в открытом доступе по адресу:http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm и обновляетсяежеквартально [83]. В настоящий момент база содержит более 1000 методикТКР преимущественно на твердые дозированные, а также некоторые мягкиеи инъекционные (суспензии для инъекций) лекарственные формы. В методике приводятся: МНН, лекарственная форма, аппарат для теста «Растворение»,число оборотов мешалки либо скорость потока в проточной ячейке, среда(или среды) растворения, рекомендуемые временные точки отбора проб, атакже дата обновления [83].Выбор типа аппарата, а также оптимальные режимы их работы рассмотрены в соответствующем разделе обзора литературы. Выбор состава иобъема среды для теста «Растворение» является важнейшим этапом разра-54ботки методики. Среда должна обеспечивать условия, максимально приближенные к физиологическим, а также стабильность ЛС на протяжении всегоиспытания [237].
В качестве среды чаще всего используются буферные растворы с диапазоном pH от 1,0 до 7,5, искусственный желудочный или кишечный сок и вода [83,238,239]. В качестве кислых сред растворения базаданных FDA наиболее часто рекомендует 0,1 М раствор хлористоводороднойкислоты [83]. Кроме того, применяются 0,01 M и 0,001 М растворы хлористоводородной кислоты, 0,01 М раствор фосфорной кислоты и другие среды.Для слабокислого диапазона рН обычно используются ацетатные буферныерастворы, цитратные буферные растворы и другие среды [83]. Среды со значениями рН, близкими к нейтральным, обычно представлены различнымифосфатными буферами.
Слабощелочные среды растворения обычно представляют собой фосфатные и боратные буферы [83]. Возможно добавлениепепсина и панкреатина в состав среды растворения для желатиновых капсул,в количестве, приведенном в ОФС «Растворение», для ферментативного гидролиза желатина, входящего в их состав, в случае получения неудовлетворительных результатов испытания в отсутствии ферментов [70-75,239].Использование воды в качестве среды растворения в общем случае нерекомендуется, так как у воды отсутствует буферная ёмкость, а pH, поверхностное натяжение, электропроводность, содержание СО2 зависят от способаполучения воды (дистилляция, обратный осмос) и могут изменяться в процессе исследования под влиянием свойств самой ФС, абсорбции и реабсорбции диоксида углерода воздуха [238].
Если вода все-таки используется в качестве среды растворение (ОФС «Растворение» использование воды как среды, в принципе, допускает [74,75]) необходимо контролировать ее рН до ипосле испытания [240]. Вода (деаэрированная и в некоторых случаях деионизированная) как среда растворения предлагается для 119 лекарственныхсредств (на 2013 г.) в базе данных FDA, что составляет более 10% от всех индексируемых в базе ЛС [83].55Объем среды растворения должен соответствовать объему содержимого верхней части желудочно-кишечного тракта в состоянии натощак плюсстакан воды.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
