Диссертация (1139727), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Согласно проекту поправок к законуФЗ-61, принятых в 2015 г., взаимозаменяемые лекарственные препараты –это лекарственные средства, которые могут быть сравнимы по их терапевтической эквивалентности или биоэквивалентности, качественному и количественному составу, лекарственной форме, дозировке, способу введения, условиям производства и другим параметрам в отношении оригинального препарата или в отношении препарата сравнения таким образом, что врач, провизор аптеки, пациент действительно заменяет один препарат другим [308].Сходные определения приведены и в документах FDA и EMA, при этом вобоих документах отмечена возможность применения исследований СТКР invitro для оценки взаимозаменяемости [29-31].Вопросам взаимозаменяемости воспроизведенных ЛС посвящен целыйряд исследований Российских научных коллективов [292-307].
Данной тематике посвящен целый ряд всероссийских конференций с участием регуляторных органов [39]. Уже в 2010 г (то есть непосредственно сразу же после утверждения ФЗ-61) в работах Рейхарта Д.В. была отмечена необходимостьразработкимергосударственногорегулированиясоциально-ориентированного фармацевтического рынка с оптимизацией системы государственной регистрации лекарственных средств и совершенствованием технологий изучения биоэквивалентности их воспроизведенных форм [309]. Далее, в работах Давыдовой К.С. (2010 г.) рассмотрены вопросы совершенствования системы экспертизы воспроизведенных лекарственных средств при ихгосударственной регистрации.
Автором отмечено, что оценка эквивалентности in vitro, проводимая в дополнение к клиническим исследованиям (БЭ и71ТЭ) является важным инструментом прогнозирования проведения ЛС в условиях in vivo, позволяющая снизить риски субъектов исследования КИ [292298,305]. Широко вопросы взаимозаменяемости ЛС рассмотрены в публикациях коллектива ФГБУ «НЦЭСМП»: в работе [307] (2013 г.) приведено детальное рассмотрение в сравнительном аспекте подходов к оценке взаимозаменяемости ЛС в различных международных документах: FDA, EMA, ВОЗ.Авторами делается заключение о необходимости подготовки российских документов, учитывающих международный опыт, в которых будут прописанывсе основные подходы к оценке взаимозаменяемости ЛС, в том числе методыin vitro (СТКР) [307]. В работе проф.
Василенко И.А. проводится критическаяоценка Российской нормативной документации. В публикации отмечается,что в определении «взаимозаменяемость» согласно изменениям в ФЗ № 61 неприведены конкретные критерии, по которым препараты могут быть «сравнимы по их терапевтической эквивалентности или биоэквивалентности», чтоможет вызвать затруднения как у врачей и пациентов, так и регуляторных органов [308].
Автор в заключение статьи призывает организовать работу погармонизации нормативной базы, принятой в мире и в России. В то же время,очевидно, что все критерии приемлемости при проведении исследований БЭи ТЭ прописаны в соответствующих нормативных документах [311,312], и ихотдельное указание в определение термина в Федеральном законе будет излишним.Результатом научных дискуссий стало принятие Правительством РоссииПостановления «Об утверждении правил определения взаимозаменяемостилекарственных препаратов для медицинского применения» [313]. В документе прописан порядок определения взаимозаменяемости ЛС, в том числевпервые регистрируемых в РФ. Отмечено, что определение взаимозаменяемости лекарственных препаратов проводится комиссией экспертного учреждения при Минздраве РФ.Примечательно, что впервые в Российском документе такого высокогоуровня упомянута процедура СТКР как инструмент оценки взаимозаменяе-72мости ЛС: «с целью установления биоэквивалентности проводятся сравнительные фармакокинетические исследования с участием человека, но в отдельных случаях, предусмотренных вышеуказанными рекомендациями (методическими указаниями, правилами), могут быть представлены данныесравнительных фармакодинамических исследований или данные сравненияin vitro профиля растворения воспроизведенного лекарственного препарата стаковым у референтного лекарственного препарата или «тест изучения сравнительной кинетики растворения» [313].Таким образом, в Российских и международных нормативных документах СТКР отмечен как важный инструмент оценки взаимозаменяемости воспроизведенных ЛС, проводимый в дополнение (а в некоторых случаях – вместо) исследований биоэквивалентности и/или терапевтической эквивалентности.4.2.
Методология СТКР: планирование, выполнение, и интерпретация результатов.Методология СТКР, проводимого в дополнение к исследованиям БЭ,прописана целом ряде Российских и международных нормативных документах [9,10, 13-15, 20-31]. В действующем (с юридической точки зрения) российском документе «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств»,приложение 4, процедуре СТКР посвящено всего лишь чуть более страницы[10]. Согласно документу, СТКР проводится в одной среде растворения (среда контроля качества для исследуемого препарата) на 6 повторностях, приэтом требования к RSD для количества высвободившегося ЛВ предъявляются ко всем точкам, кроме первой (не более 10%) [10]. Данные требования неявляются гармонизированными с рекомендациями ни одного из ведущих мировых руководств, регламентирующих СТКР [24-31].В 2013 г.
ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России подготовил и выпустил«Руководство по экспертизе лекарственных средств» [22], в котором, помимовсего прочего, в главе, посвященной исследованиям биоэквивалентности,приведены требования к проведению сравнительного теста кинетики раство-73рения (СТКР). Требования к СТКР были дополнены и детализованы в соответствующей главе 3 тома «Руководства по экспертизе ЛС» [23]. «Руководство по экспертизе лекарственных средств» описывает два основных видаСТКР: тест «Растворение» in vitro как дополнение к исследованиям биоэквивалентности и тест «Растворение» in vitro как замену исследования биоэквивалентности для дополнительных дозировок ЛС.
Следует отметить, что посравнению с методическими указаниями 2008 г. требование по проведениюСТКР как дополнения к исследованиям биоэквивалентности приводитсявпервые [10,22,23]. Для основной дозировки лекарственного средства необходимо провести данное исследование на сериях исследуемого и референтного ЛС, используемых в изучении биоэквивалентности. Кроме того, впервые вроссийском документе приводится требование о проведении СТКР в нескольких средах растворения, аналогично документам ВОЗ и EMA [22]. «Руководство по экспертизе лекарственных средств» требует проведения СТКР втрех различных буферных средах (фармакопейные буферы со значениями рН1,2; 4,5; 6,8), а также в среде контроля качества согласно НД, то есть в 4 средах растворения.
В качестве сред со значениями рН 1,2, 4,5 и 6,8 обычно используются 0,2% раствор натрия хлорида в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты рН 1,2 – имитирует кислотность в желудке натощак, ацетатныйбуферный раствор pH 4,5 – имитирует значение pH в верхнем отделе тонкогокишечника, фосфатный буферный раствор pH 6,8 – имитирует pH в среднемотделе тонкого кишечника. В том случае, если среда контроля качества совпадает с одной из трех вышеуказанных буферных сред, достаточно провестиСТКР в трех средах.
Такой подход к изучению кинетики растворения аналогичен подходу ЕМА или ВОЗ [15,30,31], в отличие от FDA, предлагающейпроводить СТКР согласно базе данных по тесту «Растворение» [83].Кроме того, Руководство, как и все мировые документы, предлагаетпроводить СТКР не на 6 (как в методических указаниях 2008 г.), а на 12 единицах ЛС для каждой исследуемой дозировки [22], а также вводит требования к нормам RSD для первой временной точки (не более 20%). Проведение74СТКР на 12 единицах ЛС необходимо для снижения RSD количества высвободившегося ЛВ для высоковариабельности препаратов, особенно для ранних временных точек отбора проб (V. Gray отмечается, что от первой временной точки профиля растворения до последней RSD постепенно снижается) [78]. В то же время ряд исследований показал, что проведение СТКР на 6единицах ЛС для низковариабельных с точки зрения высвобождения препаратов обеспечивает результаты, аналогичные полученным на 12 единицах[314].В руководстве впервые появилась рекомендация об обязательном отборе временной точки 15 мин для препаратов немедленного высвобождения(для принятия решения о необходимости расчета фактора подобия f2), а также рекомендации по выбору временных точек [22].
Математические подходык оценке эквивалентности профилей растворения (расчет фактора подобия f2)аналогичны подходам, описанным в международных документах; также допустимо применение иных математических методов: используя модельныеили немодельные методы. Альтернативные f2-статистике методы считаютсяприемлемыми, если они статистически корректны, а их использование достаточно обосновано [147,315].
Что касается альтернативных статистическихметодов, акад. Арзамасцев А.П., а также проф. V.P. Shah (FDA) и V.Gray(USP, Dissolution Technologies) отмечали, что для оценки профилей растворения применение фактора подобия f2 является необходимым и достаточным[147,316-319].Следует отметить, что с введением новых рекомендаций по СТКР (3-4среды, 12 повторностей) объем работ лаборатории при проведении данноготеста возрастает в 6-8 раз (по сравнению с требованиями 2008 г.); исследователю необходимо провести анализ 300 – 400 проб при исследовании однойпары ЛС [314].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
