Диссертация (1139727), страница 15
Текст из файла (страница 15)
В связи с возросшими требованиями к порядку и объему работ теста, исследователями в области СТКР предложена схема проведениятеста, состоящая из трех этапов: планирование исследования, выполнениеисследования, интерпретация результатов и подготовка отчетности. Автора-75ми отмечается, что грамотное выполнение каждого из этих трех этапов в конечном итоге определяет достоверность результатов всего испытания в целом [16].На стадии планировании исследования необходимо в критическом аспекте оценить пригодность трех классических сред для проведения СТКР.Нерастворимость или нестабильность лекарственного вещества (ЛВ) в однойили нескольких средах должна быть обоснована, в данном случае возможенотказ от одной или нескольких сред растворения.
Например, темозоломид,метилдопа (нестабильность при рН 6,8), розувастатин (нестабильность прирН 1,2), ибупрофен (отсутствие высвобождения при рН 1,2), бикалутамид,бозентан (отсутствие высвобождения во всех средах, кроме среды контролякачества (КК) с ПАВ в составе) [16]. При обосновании допустим выбор физиологически релевантных сред, отличных от классических (например, 0,1 МHCl вместо буферного раствора рН 1,2) [16]. При планировании исследователь должен также осуществить грамотный выбор временных точек отборапроб (см. раздел 3.1.5). Выбор прочих условий теста, которые должны бытьодинаковыми для исследуемого и референтого препарата (тип аппарата, число оборотов, объем среды, методика количественного определения высвободившегося ЛВ) проводится согласно НД на исследуемый препарат [16,22,23].Актуальным является вопрос необходимости восполнения среды приотборе пробы.
При проведении расчетов необходимо учитывать изменениеобъема среды растворения либо возмещать изъятую аликвоту равным объемом среды растворения (восполнение – вариант выбора, поскольку, как отмечает V. Gray, позволяет сохранить постоянный объем, приведенный в спецификации, в течение всего исследования) [78]. Так или иначе, формула расчета высвободившегося вещества и в том, и в другом случае будет отличаться от базовой формулы, приведенной в НД для одной точки отбора пробы[23].При интерпретации результатов СТКР следует оценить правильностьвыбора временных точек, достоверность результатов (по RSD), эквивалент-76ность профилей, а также провести научную оценку результатов.
Так, при получении завышенных результатов по RSD возможно либо проведение СТКРна дополнительных 6-12 единицах ЛФ и объединение результатов, либо признание результатов для отдельных временных точек недостоверными и исключение их из математической оценки (если, конечно, соблюдено условие«не менее 3 достоверных точек для описания профиля, исключая ноль») [16].Основная задача научной оценки – это отсутствие формального подхода (тоесть заключение «препараты неэквивалентны» без комментариев и объяснений), объяснение полученных результатов и подготовка рекомендаций дляразработчиков препаратов (так, при разной технологии для референтного иисследуемого препарата могут наблюдаться такие различные формы профиля, как S-образная кривая, кривая с насыщением, линейный профиль, либополное высвобождение в течение 15 мин), оценка состава вспомогательныхвеществ (солюбилизаторы ускоряют профиль высвобождения для малорастворимых ЛС, воск в составе пленочной оболочки может замедлять профильна начальном этапе и не влияет на дальнейшее высвобождение и т.д.), оценкапригодности выбора дизайна исследования и т.д.
[16].С целью дополнительного «ослепления» при проведении исследованияБЭ исследуемый и референтный препарат могут дополнительно помещать вжелатиновые капсулы. В связи с этим новое руководство FDA рекомендуетдополнительно проводить СТКР препаратов, помещенных в капсулы, приприменении данной процедуры в КИ [320].Для ректальных суппозиториев системного действия показатель «Растворение» в НД отсутствует (поскольку в ГФ отсутствует ОФС, аналогичнаяUSP 724 Drug release) [75]. Методики теста «Растворение» и ТКР для ректальных суппозиториев практически не представлены ни в базе данных FDA(только для парацетамола, мезаламина и прохлорперазина на 2015 г.) [83], нив монографиях ведущих фармакопей (в Фармакопее США представленаединственная методика теста «Растворение» для суппозиториев индометацина) [70].
Очевидно, что для ректальных суппозиториев системного действия,77особенно содержащих малорастворимые субстанции, существует риск получения неэквивалентных результатов в исследовании БЭ. В связи с этим важной и актуальной задачей является подбор условий и проведение СТКР дляректальных суппозиториев перед проведением исследований БЭ [16].Для ректальных суппозиториев ЛС необходимо разработать методикуСТКР с условиями, моделирующими rectum [103], базовые условия: Аппарат2, 50 об/мин, фосфатный буферный раствор рН 7,4 [321]. Возможно проведение СТКР на модифицированном Аппарате 1, так называемой «суппозиторной корзинке» [77,78].
Т.А. Орловой с соавт. были подобраны условия изучения кинетики растворения ректальных суппозиториев, содержащих НПВС.Для изученных НПВС оптимальными условиями были признаны: Аппарат 1при 100 об/мин в средах растворения (500 мл): вода (анальгин, диклофенакнатрия, натрия салицилат), фосфатный буферный раствор рН 7,4 (напроксен,парацетамол, ацетилсалициловая кислота), 0,01 М раствор натрия гидроксида(бутадион, мефенамовая кислота), временные точки отбора проб: в диапазонеот 0 до 90 мин, количественное определение – УФ-спектрофотометрия [322].Таким образом, несмотря на наличие современных, гармонизированных с международными, Российских руководств по СТКР, данная процедуратребует проведения научного анализа на стадии планирования исследованияи интерпретации результатов.5.
Методологические основы сравнительного теста кинетикирастворения как замена исследований биоэквивалентности5.1. Сравнительный тест кинетики растворения как замена исследований биоэквивалентности для дополнительных дозировок лекарственногосредстваВ случае доказанной БЭ для одной дозировки (обычно наибольшейсреди всей линейки дозировок) для дополнительных дозировок проведениеисследования БЭ может не требоваться, и регистрация разных дозировок исследуемого ЛП может рассматриваться на основании оценки профилей растворения, если ЛП имеют пропорциональные составы [278] и линейную фар-78макокинетику в рассматриваемом диапазоне дозировок.
Детально требованияк качественному и количественному составу линейки дозировок ЛП, для которых планируется проведение СТКР, приведены в руководствах [23]. Условия СТКР (в том числе среды растворения) для дополнительных дозировокполностью аналогичны таковым для основной дозировки ЛС [22,23].Для дополнительных дозировок воспроизведенного лекарственногопрепарата исследуемым препаратом служит дополнительная дозировка исследуемого лекарственного средства, для которого проводится исследованиебиоэквивалентности. Референтным лекарственным средством служит та жесерия той же дозировки исследуемого лекарственного средства, для которогопроводится исследование биоэквивалентности [22].В некоторых случаях применяются альтернативные дизайны СТКР длялинейки дозировок. Они проводятся в том случае, если получены неэквивалентные результаты в основном дизайне, и при этом заявитель может обосновать, что подобные различия связаны не с фармацевтическими факторами,а с физико-химическими свойствами субстанции (например, растворимостьюактивного ингредиента или возможной нестабильностью в одной из трехсред) [22].
При альтернативном дизайне исследования исследуемым препаратом служит дополнительная дозировка исследуемого лекарственного средства, для которого проводится исследование биоэквивалентности. Референтным лекарственным средством служит такая же дополнительная дозировкареферентного лекарственного средства. Руководство также допускает проведение так называемого «теста эквивалентности доз» [22,23]. В случае исследования эквивалентности доз исследуемым препаратом служит дополнительная дозировка исследуемого лекарственного средства, для которого проводится исследование биоэквивалентности с суммарной дозой, как у референтного препарата (например, 2 таблетки по 5 мг).
Референтным лекарственнымсредством служит та же серия той же дозировки исследуемого лекарственного средства, для которого проводится исследование биоэквивалентности (1таблетка 10 мг). Критика дизайна исследования, при котором в сосуд для79растворения помещается несколько единиц ЛФ, приведена в разделе 3.1.5данной главы.В типовых протоколах FDA для исследований БЭ для препаратов,представленных линейкой дозировок, приведена возможность регистрациидополнительных дозировок на основании исследований СТКР согласно методике,приведеннойвбазеданныхFDAприусловиидозо-пропорциональности состава [323-325].Важным моментом является тот факт, что Руководство допускает неэквивалентность профилей растворения при оценке эквивалентности in vitro влинейке дозировок [1].
Однако допустимо это в том случае, если будет показано, что такая неэквивалентность связана не с фармацевтическими факторами, а со свойствами субстанции – ее низкой растворимостью или возможной нестабильностью в одной из трех сред.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
