Диссертация (1139727), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Пример работы, когда однаиз сред растворения является непригодной для проведения СТКР препарата всвязи с его нестабильностью, приведен в [326].5.2. Сравнительный тест кинетики растворения как замена исследований биоэквивалентности на основе БКС5.2.1. Анализ нормативных документов по процедуре «биовейвер»Вопросы возможности замены исследований биоэквивалентности насравнительные исследования кинетики растворения лекарственных средствстали предметом исследований специалистов в области биофармации сразупосле разработки БКС. За последние 15 лет БКС прошла путь от теоретической гипотезы до важнейшего и незаменимого инструмента для оценки взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств («биовейвер»,«биовэйвер», biowaiver).
Биовейвер – это процедура, в соответствии с которой определение взаимозаменяемости и регистрация воспроизведенных лекарственных средств проводятся на основании их биофармацевтическихсвойств (по БКС) и эквивалентности in vitro (изучения сравнительной кинетики растворения), либо другими методами in vitro как альтернатива иссле-80дованиям биоэквивалентности in vivo.
Процедура «биовейвер» нормируется вруководствах по определению биоэквивалентности и изучению кинетикирастворения большинства регуляторных органов [15,29-31]. Преимуществаданной процедуры перед исследованиями биоэквивалентности, в первуюочередь, определяются ее более низкой стоимостью по сравнению с исследованиями БЭ, длительностью, отсутствием этических проблем, отсутствиемрисков для субъектов исследования [55,211,327-334].Процедура «биовейвер» предназначается только в качестве альтернативы исследованиям БЭ и не заменяет оценку биодоступности, а также другиеисследования фармакокинетики [80].Методология процедуры «биовейвер», приведенная во всех мировыхНД, в целом, сходна, и представляет собой оценку биофармацевтическихсвойств ЛВ и его классификацию согласно БКС; оценку биофармацевтических свойств ЛФ (скорость растворения); состав вспомогательных веществисследуемого и референтного ЛС; изучение профилей растворения исследуемого и референтного ЛС в трех средах растворения (обычно рН 1,2; 4,5;6,8); оценку диапазона терапевтического действия; оценку рисков риск отприменения бионеэквивалентных препаратов [15,29-31].Сравнительная характеристика руководств по процедуре «биовейвер»была детально проведена в ряде работ [12,164,299,327,335-337].
Было установлено, что в различных руководствах имеются некоторые различия трактовки понятий «растворимость» (например, на основании ВРД – FDA, максимальной зарегистрированной дозировки – ВОЗ, ЕМА; диапазону рН, прикоторых следует устанавливать растворимость), «проницаемость» (критерий«высокой» проницаемости по FDA – 90%, по ВОЗ и ЕМА – 85%; приведеныразличные требования к проведению вспомогательных исследований пооценке проницаемости), составу сред растворения, скорости вращения лопастной мешалки (75 об/мин – ЕМА, 50 об/мин – FDA и ВОЗ), критериям эквивалентности препаратов, дополнительным требованиям по составу вспомогательных веществ и т.д. [337]. Основное принципиальное различие в ведущих81руководствах по БКС – это пригодность различных классов ЛС по БКС дляпроведения данной процедуры.ЛС 1 класса БКС являются возможными кандидатами для проведенияпроцедуры «биовейвер» согласно всем основным руководствам по даннойпроцедуре: FDA, ВОЗ, EMA [15,29-31].
В наиболее «консервативных» руководствах по БКС (Руководство FDA и основанные на нем документы) [29]процедура «биовейвер» допустима только для ЛС 1 класса.В ряде опубликованных типовых протоколах FDA для исследованийБЭ (например, для парацетамола, капецитабина, темозоломида и т.д.) приведена возможность отказа от исследований БЭ и замена их на исследованияСТКР по процедуре «биовейвер» для основной дозировки ЛС [338-340].Примечательно, что для таких социально значимых противоопухолевых ЛС,как темозоломид или капецитабин, в типовом протоколе FDA именно процедура «биовейвер» указана первым пунктом для оценки взаимозаменяемости,в то время как исследования in vivo на онкологических больных – тольковторым [338,339], что, очевидно, связанно с многочисленными сложностями,в том числе этическими, при проведении сравнительных фармакокинетических исследований на таких пациентах.
Так, N. Tampal с соавт. рассмотрелопыт FDA по государственной регистрации воспроизведенных противоопухолевых ЛС. Среди 49 регистрационных досье для 30 ЛС были представленыданные исследований in vivo, для 19 - исследований СТКР in vitro по процедуре «биовейвер», при этом 1 из 19 ЛС получило одобрение при первом жерассмотрении [341].ЛС 2 класса БКС являются предметом наибольших дискуссий о возможности проведения для них процедуры «биовейвер». Среди руководств поБКС только ВОЗ [15] (а также основанные на материалах ВОЗ руководствадругих стран) [32] допускает процедуру «биовейвер» для ЛС 2 класса БКС вслучае их «высокой» растворимости при значении рН 6,8, но не при рН 1,2или 4,5. С одной стороны, в ряде монографий по биовейверу FIP была данаположительная рекомендация по отказу от исследований БЭ in vivo и замене82их на исследования кинетики растворения in vitro для слабых кислот и амфолитов 2 класса БКС с «высокой растворимостью» при рН 6,8 (ибупрофен, кетопрофен, пироксикам).
С другой стороны, в ряде исследований было показано, что для ЛС 2 класса БКС возможны получения бионеэквивалентных результатов (по Cmax, но не по AUC), в том числе и в случае эквивалентностирезультатов СТКР [341-348]. В работе Alvarez с соавт. было проведено сопоставление результатов исследований СТКР (согласно методологии процедуры «биовейвер») и БЭ для препаратов ибупрофена. Было показано, что даже при эквивалентности кинетики растворения в некоторых случаях наблюдалась неэквивалентность исследуемых препаратов по Cmax; сделано заключение о невозможности проведения процедуры «биовейвер» для слабых кислот 2 класса БКС, поскольку СТКР позволяет выявлять различия в полнотеабсорбции (AUC), но не в скорости абсорбции (Cmax) [341].
Таким образом,методики СТКР являются недостаточно дискриминаторными для таких ЛС,как ибупрофен. Следует отметить, что одним из соавторов данной статьи (H.Potthast) был первым автором монографии FIP на ибупрофен, в которой былсделан вывод о возможности процедуры «биовейвер» для данного ЛС [348].В последних работах FIP, вышедших уже после публикации Alvarez ссоавт., все же дается положительная рекомендация о возможности процедуры «биовейвер» для некоторых НПВС 2 класса БКС, но только в случае, еслиони предназначены для терапии хронических воспалительных процессов, ане купирования острой боли, либо для них допустим прием во время еды (т.е.риски для пациентов, связанные с неэквивалентностью по Cmax, являются незначительными) [183,349,350].Для ЛС 3 класса БКС процедура «биовейвер» допустима согласнобольшинству руководств, за исключением руководства FDA и аналогичных[15,29-31], при этом для таких ЛС обычно вводится ряд дополнительных ограничений, а именно: обращается внимание на необходимость более критично оценивать риски, связанные с некорректным решением об эквивалентности ЛС, в случае, когда степень абсорбции низкая, когда места абсорбции ог-83раничены расположенными близко участками в желудочно-кишечном тракте(ЖКТ) и/или когда механизм абсорбции относится к принудительным/конкурентным [15,29-31].Для воспроизведенных ЛС, содержащих фармацевтическую субстанцию 4 класса БКС, проведение процедуры «биовейвер» недопустимо [15,2931].Процедура «биовейвер» допустима для ЛС 1 и 3 класс БКС в Республике Беларусь [351,352] и 1 класса БКС в Республике Казахстан [353].
С учетом того, что в РФ процедура не регламентируется, особо важной задачейбудет унификация процедур исследований БЭ и СТКР при подготовке единого нормативного документа стран ЕАЭС [354]. В 2007 г. процедура «биовейвер» была принята на Украине (для 1, 2, 3 класса БКС), при этом соответствующий документ, фактически, представлял собой перевод (причем, не всегда грамотный) Руководства ВОЗ [32]. В дальнейшем согласно данному документу было зарегистрировано к медицинскому применению около 10 ЛС 1,2 и 3 классов БКС [355]. В дальнейшем документ был пересмотрен и ЛС 2класса БКС были исключены из него как кандидаты для процедуры «биовейвер», очевидно, с целью гармонизации руководства с требованиями ЕМА[356].
Ряд стран используют в своих руководствах подход, при котором перечень препаратов, разрешенных для процедуры «биовейвер», перечислен вдокументе (например, Бразилия, Аргентина), что, с одной стороны, упрощаетработу регуляторных агентств, с другой – подразумевает дополнительныеработы по регулярному пересмотру и дополнению перечней [357-359]. Впримечаниях от 2009 и 2012 г.
к руководству ВОЗ также имеется перечень: вдокументе указано, что процедура «биовейвер» применима для некоторыхантиретровирусных ЛС (ламивудин, зидовудин и ставудин), и противотуберкулезных ЛС (этамбутол, изониазид, левофлоксацин, офлоксацин, пиразинамид), относящихся к I и III классу БКС [24,360].В том или ином формате процедуру «биовейвер» допускают руководства Канады, Агентства по фармацевтической продукции и медицинским84приборам (PMDA), Ассоциации государств юго-восточной Азии (ASEAN),Южной Африки, Индии, Панамериканских стран, Саудовской Аравии, Кореи, Китая, Японии [16,361-368]. Оценка международных требований к процедуре «биовейвер» в сравнительном аспекте приведена в главе «Регуляторные аспекты проведения процедуры «биовейвер» в монографии «Тест «Растворение» в разработке и регистрации лекарственных средств» [16].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
