Диссертация (1139727), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Впервые состав таких сред был предложении в 1996 г. проф. J. Dressman [271], в дальнейшем их состав (буферный раствор + ПАВ: натрия таурохолат и лецитин) неоднократно пересматривался [269,270]. Ряд исследованийпоказали высокую прогностическую ценность таких сред для ЛС II классаБКС (т.е. малорастворимых ионизируемых, а также липофильных ЛС), и не-61высокую – для ЛС I и III класса БКС [64-66,271,272]. В связи с высокойстоимостью компонентов биорелевантных сред, а также сложностями при ихприготовлении, был проведен ряд работ по поиску более доступных средрастворения с аналогичными свойствами. Так, Волковой Е.А.
с соавт. былопоказано, что, что некоторые растворы ПАВ (например, 0,05% и 0,1% растворы SLS) в соответствующем буфере обладают такой же дискриминирующей способностью, как и биорелевантные среды, для модельных малорастворимых ЛС слабоосновного (нифедипин) и слабокислотного характера (мелоксикам) [273-276]. В настоящее время для биорелевантных сред коммерческидоступен порошок для их приготовления, что делает их более доступными[277].На высвобождение ЛВ из ЛФ в значительной степени может изменятьалкоголь, поскольку он увеличивает растворимость малорастворимых ЛВ, атакже ускоряет их высвобождение из депо-препаратов.
Это особенно актуально для пролонгированных препаратов с узким терапевтическим индексом(например, наркотических анальгетиков), преждевременное высвобождениеЛВ из которых («демпинг дозы») может привести к серьезным нежелательным лекарственным реакциям [278]. В связи с этим для таких ЛС проводяттест «Растворение» с целью выявления преждевременного высвобожденияФС из ЛП, используя среду с 40% содержанием этанола. Такой метод не является фармакопейным, но позволяет изучать механизм высвобождения ЛВпри приеме алкоголя [253].Временная точка (или точки) отбора проб зависят от целей проведенияисследования или испытания.
В случае проведения теста «Растворение» (дляцелей контроля качества) время отбора проб подбирают в зависимости от вида ЛФ: 1 точка в диапазоне от 30 до 60 мин (45 мин согласно ОФС «Растворение») для ЛФ немедленного высвобождения, 2 точки (по одной для кислотной и щелочной стадии) для ЛФ с отложенным высвобождением, и неменее 3 точек отбора проб для пролонгированных ЛФ.62При проведении ТКР для ЛФ немедленного высвобождения временныеточки (не менее 3, исключая ноль) должны достоверно описывать весь профиль растворения ЛС.
Первая временная точка должны соответствовать такому уровню высвобождения, при котором возможно получить результаты созначениями RSD не более 20% [22,23]. Последние точки должны соответствовать полному (т.е. более 85%) высвобождению либо, в случае невозможности достижения такового, выходу на плато [22,23]. Для характеристики профиля растворения необходимо (и достаточно), чтобы полному высвобождению (т.е. более 85%) соответствовало не более 1 временной точки отборапроб. Типичные временные точки отбора проб для ЛФ немедленного высвобождения – 10, 15, 30, 45 мин, однако следует понимать, что точки в любомслучае подбираются исходя из растворения конкретного препарата [16]. Хорошим инструментом при подборе точек отбора проб может служить базаданных FDA [83], однако для ряда препаратов в данной базе отсутствуют рекомендации по временной точке отбора проб 15 мин, которая, согласно действующим рекомендациям, является обязательной для отбора для ЛФ немедленного высвобождения [23,24].Для ЛФ с отложенным высвобождением выбор временных точек длябуферной стадии не отличается от ЛФ с немедленного высвобождения.
Длякислотной стадии обычно отбирают не менее 3 точек в течение 2 ч ее проведения (например, 30 мин, 60 мин, 90 мин, 120 мин) [16]. Для ЛП с пролонгированным высвобождением число точек отбора проб должно быть не менее3, первая в начале профиля растворения (0-20%), вторая – в середине (3060%), третья – при растворении более 85%, при этом трех точек может бытьнедостаточно (в зависимости от характера высвобождения). Поэтому временные точки должны быть выбраны таким образом, чтобы охватить всю продолжительность ожидаемого высвобождения, например 1, 2, 4, 6, 8 ч, 12 чдля 12-часового высвобождения [278].При разработке методики теста «Растворение» необходимо установитьнорму количества высвободившегося в среду растворения ЛВ от заявленного63содержания [70-75]. В случае если в состав ЛС входят несколько действующих веществ, то для каждого из них раздельно устанавливают нормы и времярастворения.
В некоторых случаях, например, для малорастворимых ЛС 2 и 4класса БКС, таких как карбамазепин, FDA рекомендует устанавливать нормыдля двух временных точек отбора проб (например, 15 мин и 45 мин) [27]. Дляпролонгированных ЛС устанавливают нормы не менее чем по 3 точкам, приэтом первая точка нормируется как «не более…», вторая – «не более… неменее…», третья – «не менее». Для кишечнорастворимых твердых дозированных ЛФ нормируется количество вещества, высвободившегося во времябуферной стадии; для кислотной стадии норма высвобождения не должнапревышать 10% [278].Нормы в тесте «Растворение» указывают через величину Q согласновсем действующим фармакопеям [70-75].
Величина Q вводится для гарантиитого, что пациент получает одну и ту же дозу действующего вещества независимо от приобретенной серии ЛС [279]. Минимальная норма (Q), согласноОФС «Растворение» - 70%, согласно ОФС для ГФ XIII – 75% [74,75]. В общей фармакопейной статье Фармакопеи США указано, что количество ЛВ,высвободившегося в среду растворения, должно быть указано в монографиина конкретное ЛС (обычно это 80 – 85%) [70].
По документам ЕС величина Qобычно устанавливается на уровне 75–80% в связи с необходимостью учестьвозможные отклонения по однородности дозирования (85 – 115%) [70-73]. Вслучае получения неудовлетворительных результатов теста «Растворение»его повторяют (стадии S2 и S3) дополнительно на 6 и 12 единицах ЛФ, соответственно. Нормы для стадий S2 и S3, приведенные в ОФС «Растворение» изарубежных фармакопеях, в целом, сходны [70-75].Для определения количества ЛВ, перешедшего в раствор в результатерастворения,используютразличныеметоды,такиекакУФ-спектрофотометрию (СФМ), газожидкостную хроматографию (ГЖХ), высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) с различными видамидетектирования: обычно УФ-спектрофотометрическим, реже рефрактомет-64рическим или флуориметрическим, хромато-масс-спектрометрию (ВЭЖХМС) и др.
[280]. Методом выбора для количественного определения высвободившегося ЛВ обычно считается СФМ [78], однако при влиянии плацебоболее 2% данный метод использовать недопустимо [70]. В случае превышения мешающего воздействия предпочтительнее выбрать ВЭЖХ. Этот методтакже желательно использовать для низкодозированных ЛС, а также в томслучае, когда в ЛП содержатся два и более активных компонента. Для низкодозированных ЛП с целью повышения чувствительности метода количественного определения возможно применение ВЭЖХ-МС [78,281]. С цельюповышения чувствительности в некоторых спецификациях тест «Растворение» проводят на нескольких (до 6) единицах лекарственной формы [254].При этом ведущие исследователи, в том числе V.Gray отмечают, что проведение теста «Растворение» и ТКР на нескольких единицах ЛФ в целом не рекомендуется в связи с увеличением суммарной площади поверхности, что,как следствие, ведет к увеличению вариабельности [76].Таким образом, разработка методик теста «Растворение» и ТКР представляет собой комплексный процесс, учитывающий свойства ФС и ЛФ.3.2.
Валидация методик теста «Растворение» и теста кинетики растворения3.2.1. Валидация методик теста «Растворение»Как и любой другой аналитический метод, методики теста «Растворение» и теста кинетики растворения должны быть подвергнуты валидации[282-287]. Критерии приемлемости основных валидационных характеристиктеста «Растворение» приведены в ряде нормативных документов и, в целом,являются схожими. Основные валидационные характеристики для теста«Растворение», в том числе и приведенные в ГФ XIII (ОФС ОФС.1.1.0012.15«Валидация аналитических методик»), это: специфичность, линейность, правильность (точность), прецизионность (повторяемость и промежуточная(внутрилабораторная) прецизионность) и робастность (устойчивость, опреде-65ляется опционально) [282-288].
При валидации методик теста «Растворение»аналитик должен понимать, что данный тест представляет собой двухэтапноеиспытание, состоящее непосредственно из выполнения теста и количественного определения высвободившейся субстанции. Очевидно, что валидационным испытаниям должны быть подвергнуты оба указанных этапа. В связи сданной особенностью теста «Растворение» в Фармакопее США введена монография, посвященная разработке и валидации методик теста «Растворение»[70].При планировании валидации методик теста «Растворения» важныммоментом является правильный выбор аналитического диапазона, в которомбудут устанавливаться основные валидационные характеристики. При подборе аналитического диапазона обычно исходят из того, что он должен неменее чем на 20% перекрывать нижнюю и верхнюю границу результатов испытания.
Таким образом, для лекарственных форм немедленного высвобождения аналитический диапазон обычно составляет 55% - 135% (нижнюю границу определяют как минимально допустимую норму высвобождения согласно ОФС «Растворение» - 75%; верхнюю границу, поскольку в тесте «Растворение» для ЛФНВ ее не нормируют, берут из норм показателя «Однородность дозирования» - 115%) [286].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
