Диссертация (1139727), страница 17
Текст из файла (страница 17)
В рядестран процедура «биовейвер» не прописана в руководствах и недопустима –например, в Швейцарии [16]. В России процедура «биовейвер» в настоящеевремя также недопустима, поскольку в соответствии с ФЗ № 61 «Об обращении лекарственных средств» при государственной регистрации ЛС необходимо проведение локальных КИ [46]. В то же время, термин «биовейвер» используется в Российских руководствах для обозначения замены исследованиябиоэквивалентности на СТКР для дополнительных дозировок ЛС [22,23];кроме того, процедура «биовейвер» допустима в проекте (2015 г.) Руководства по исследованиям БЭ стран ЕАЭС (1 и 3 класс БКС).5.2.2. Исследования в области процедуры «биовейвер» и БКСВ России в последние 10 лет был выполнен целый ряд работ по оценкевозможности замены исследований биоэквивалентности на сравнительныеисследования в условиях in vitro: коллективом Санкт-Петербургской химикофармацевтической академии (под руководством доц.
Смеховой И.Е.) и коллективом ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (под руководствомпроф. Раменской Г.В). Работы были проведены для препаратов различныхклассов БКС и фармако-терапевтических групп: 1 (амлодипин), 2 (ибупрофен), 3 класс (атенолол) БКС (Шохин И.Е.) [369]; 2 класс БКС, группаНПВС: ибупрофен, кетопрофен, пироксикам (Кулинич Ю.И.) [370]; 1 классБКС, антигипертензивные лекарственные средства: метопролол, бисопролол,индапамид (Малашенко Е.А.) [337], 1 и 3 класс БКС, противоопухолевые лекарственные средства: иматиниб, темозоломид, капецитабин (Шамаль Л.Л.)[370], 1 и 3 класс БКС, препараты, влияющие на сердечно-сосудистую систе-85му: атенолол, триметазидин и индапамид (Перова Ю.М.) [372]; препараты,влияющие на сердечно-сосудистую систему: нифедипин, 2 класс БКС и желудочно-кишечный тракт: омепразол, 2 класс БКС (Чижова Д.А.) [373]; препараты, применяемые для лечения и профилактики инфекционных, сердечнососудистых заболеваний, а также нестероидных противовоспалительныхсредств (НПВС) и других групп, 1, 2 и 3 класс БКС (Смехова И.Е.) [374].
Вовсех работах рассматривались только те препараты, которые могут быть потенциальными кандидатами на процедуру «биовейвер»: препараты 1 – 3класса БКС.Методология данных работ была, в целом, сходной, и представляла собой оценку растворимости субстанций на основании литературных и собственных экспериментальных данных, оценку проницаемости на основании литературных данных, установление класса БКС, анализ состава вспомогательных веществ объектов исследования, подбор условий и выполнение СТКРсогласно рекомендациям ВОЗ/FDA/EMA в 3-х средах растворения по процедуре «биовейвер», заключение об эквивалентности профилей растворения иоценка возможности замены исследований биоэквивалентности на исследования кинетики растворения in vitro.
Примечательно, что наиболее широкоизученными объектами исследования по процедуре «биовейвер» российскими коллективами были лекарственные средства для лечения сердечнососудистых заболеваний, что, по-видимому, связано с их высокой социальной значимостью (первое место в структуре смертности в России и мире)[375].Смеховой И.Е. с соавт. впервые предложена блок-схема процесса оценки возможности замены исследований БЭ на исследования СТКР по процедуре «биовейвер» [376] и подготовлены методические указание по исследованию кинетики растворения твердых дозированных лекарственных форм[377].Под руководством акад. РАМН В.Г. Кукеса были подготовлены методические рекомендации, утвержденные Росздравнадзором, по методологии86сравнительного теста кинетики растворения [21], процедуры «биовейвер»[20], а также выбора препарата сравнения при проведении данных исследований [378].
Данные руководства по своим рекомендациями наиболее близкик руководствам ВОЗ и допускают проведение процедуры «биовейвер» для 1,2 и 3 классов БКС. Англоязычная версия руководства Росздравнадзора попроцедуре «биовейвер» представлена на сайте FIP [379].Cristofoletti с соавт. в 2013 г. провели ретроспективный анализ базыданных Агентства по надзору в сфере здравоохранения Бразилии (ANVISA)и изучили влияние класса БКС и BDDCS на результаты пятисот случайновыбранных из базы исследований биоэквивалентности.
Было установлено,что для ЛС 2 класса БКС вероятность получения неэквивалентных результатов в исследованиях БЭ примерно в 4 раза выше, чем для ЛС 1 и 3 классаБКС. Авторами было сделано заключение, что именно биофармацевтическаярастворимость (а не кишечная проницаемость или степень метаболизма) оказывает решающее значение на результаты исследований биоэквивалентности[380].Ramirez с соавт. провели анализ результатов исследований биоэквивалентности для препаратов различных классов БКС, соответствовавшим нормам спецификаций по показателю «Растворение».
Было показано, что для ЛСкаждого класса БКС наблюдались неэквивалентные результаты исследованийБЭ, причем наибольшая доля таковых была у ЛС 2 класса БКС. Авторы сделали предположение, что тест «Растворение» (в отличие от СКТР) не имеетдостаточной физиологической релевантности, и его результаты не могутбыть обоснованием для отказа от исследований БЭ, либо, возможно, методики теста «Растворение» для данных препаратов были недостаточно хорошоразработаны [381].Международной Фармацевтической Федерацией (FIP) с 2004 г.
былоподготовлено более 40 так называемых «монографий по биовейверу»: статей,посвященных оценке возможности замены исследований БЭ на исследованияСТКР in vitro [176]. Данные монографии описывают ЛС из Списка основных87лекарственных средств ВОЗ, а также некоторым другие. Монографии посвящены ЛС для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (атенолол,пропранолол, верапамил), антиретровирусным ЛС (ставудин, зидовудин), антимикробным ЛС (ципрофлоксацин, изониазид, рифампицин, хлорохин) имногим другим [382-405].
Две монографии были подготовлены при участиироссийского коллектива исследователей (под руководством проф. РаменскойГ.В., Первый МГМУ им. И.М. Сеченова) – кетопрофен и пироксикам[183,350]. Считается, что монографии FIP являются наиболее полными и достоверными источниками информации по биофармацевтической классификации ЛС и по возможности проведения процедуры «биовейвер» [176].
Монографии FIP рекомендуют процедуру биовейвер для ЛС I класса БКС, а такжеII и III, но с некоторыми ограничениями, оговоренными в каждом из случаев[176]. Следует отметить, что в настоящее время взгляд FIP на процедуру«биовейвер» состоит в том, чтобы сделать более доступными (поскольку исследования БЭ являются более сложными и затратными по сравнению сСТКР) препараты из Списка основных ЛС ВОЗ для «стран третьего мира»[406].Таким образом, в настоящее время исследования в области процедуры«биовейвер» играют важную роль в биофармации, и нашли свое применениев практике ведущих регуляторных агентств мира.5.3.
Сравнительный тест кинетики растворения как замена исследований биоэквивалентности на основе IVIVCТермин корреляция in vitro-in vivo (IVIVC) относится к установлениюфакта рационально обоснованной связи между биологическим свойством(качеством) лекарственного препарата или параметром, выведенным из биологического свойства и физико-химическим свойством или характеристикойтого же лекарственного препарата [407-409]. Существуют различные определения IVIVC, установленные Международной Фармацевтической Федерацией (FIP), Европейским Медицинским Агентством (ЕМА), Управлением по88Пищевым и Лекарственным средствам США (FDA) [28,410,411]. В общейфармакопейной статье 1088 «Оценка лекарственных форм in vivo и in vitro»Фармакопеи США приводится определение: «IVIVC – это установление количественной взаимосвязи между биологическим (Сmax или AUC) и физикохимическим свойством (профиль растворения) лекарственной формы» [70]. Вруководстве FDA дано сходное определение: «IVIVC – это математическаямодель, описывающая взаимосвязь между каким-либо параметром in vitroтвердой дозированной лекарственной формы для внутреннего применения(обычно скоростью или степенью высвобождения) и соответствующим параметром in vivo (обычно концентрацией вещества в плазме крови)» [28].В руководстве FDA выделяют 3 основных уровня IVIVC – А, В и С[28].
Уровень корреляции А является самым высоким, поскольку устанавливает связь между всем профилем растворения и всей фармакокинетическойкривой. Данная корреляция отражает взаимосвязь вида «точка-к-точке» между параметрами скорости высвобождения в условиях in vitro и скоростьювсасывания действующего вещества из твердых дозированных лекарственных форм in vivo.
Корреляция такого типа обычна линейная: профиль высвобождения может быть наложен на фармакокинетическую кривую, с учетомкоэффициента пересчета или без него. Нелинейная IVIVC уровня А такжесуществует, однако ее выявляют значительно более редко. Устанавливаюттакую корреляцию при помощи модельно-зависимых (метод ВагнераНельсона, метод Лу-Ригельмана) или модельно-независимых методов (методдеконволюции). Установленная IVIVC уровня A позволяет снизить количество исследований in vivo в ходе разработки ЛП, полезна при разработке спецификаций и в случае пострегистрационных изменений состава, технологиии производственной площадки [28].При установлении корреляции уровня В выявляется взаимосвязь междуинтегральными параметрами in vitro и in vivo – средним временем высвобождения in vitro (MDTinvitro)и средним временем удерживания (MRT), (реже)средним временем высвобождения in vivo (MDTin vivo), средним временем вса-89сывания in vivo (MАTin vivo).
Данный инструмент также достаточно эффективно отражает связь между абсорбцией лекарственного вещества в ЖКТ и высвобождением из лекарственной формы в условиях in vitro. Для выявленияIVIVC уровня В используются принципы моментного статистического анализа. Корреляция уровня В отражает взаимосвязь между всем профилем растворения и всей фармакокинетической кривой, однако она не является корреляцией типа «точка-к-точке». Параметр MDTin vitro получают путем линеаризации профиля растворения (при этом принимается допущение, что кинетика высвобождения ЛВ описывается уравнением 1-го порядка), далее изданного уравнения рассчитывается константа высвобождения k. Среднеевремя высвобождения представляет собой величину, обратную данной константе [28].IVIVC уровня С – это взаимосвязь между одной точкой профиля растворения (T50%, T90%) и одним фармакокинетическим параметром (Сmax, Tmax,AUC) [28].Такая корреляция является слабой, поэтому возможность ее применения для отказа от фармакокинетических исследований и заменой их наиспытания in vitro ограничена.
Документ FDA регламентирует, что корреляции уровнем ниже уровня В предназначены только для качественной оценкивзаимосвязи между фармакокинетическими параметрами и данными теста«Растворение». Выделяют также множественную С-корреляцию (иногда –как отдельный уровень), которая представляет собою корреляцию уровня С,установленную по нескольким временным точкам профиля высвобождения ифармакокинетической кривой.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
