Диссертация (1139658), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Учитывая факторы риска ТБ и ихсвязь с гетерозиготным генотипом изучаемого гена, рассчитали дополнительныйриск развития заболевания, так, при курении в семье или пассивном курении онсоставил ОШ 1,927 (95% ДИ 1,004 – 3,699; р=0,024), при низком достатке в семье– ОШ 69,97 (95% ДИ 9,179 – 522,7; р<0,0000001) и при раннем переводе ребенкана искусственное вскармливание – ОШ 3,847 (95% ДИ 1,857 – 7,91; р=0,000098).Таким образом, гетерозиготный генотип полиморфного варианта T-1488Cгена IFNG подтверждал высокий риск развития ТБ и его прогрессирования.965.4. Значение полиморфного варианта гена IFNG (T-1488C) среди детейс латентной туберкулезной инфекциейСреди детей контрольной группы было выделено две группы: с ЛТИ(«ЛТИ») – 72 пациента и не инфицированные МБТ («НТ») – 16 пациентов.
Сцелью оценки значимости изучаемого полиморфного варианта определиличастоту распределение генотипов полиморфизма T-1488C гена IFNG у детейгруппы «НТ», при этом установили достоверные различия как по гетерозиготномугенотипу (3, 18,8%; χ2=5,887; р=0,008), так и по гомозиготному по аллелю Тполиморфного участка T-1488C гена IFNG (9, 56,3%; χ2=4,689; р=0,015).Полученные результаты подтвердили, что замена цитозина на тимин (генотип ТС)полиморфизма T-1488C гена IFNG связана с риском развития заболевания, авыявлениеудетейгенотипаTТрассматриваликакпротективныйиммуногентический фактор в отношении ТБ.
Полученные нами данныеразличались с результатами исследования Д. С. Ожеговой (2009), где средивзрослых доноров протективную роль в развитии иммунитета против M.tuberculosis играл аллель С Т-1488С гена IFNG [72].При оценке связи генотипов полиморфного гена IFNG (T-1488C) свосприимчивостью к МБТ не было получено значимых различий в распределениичастот генотипов изучаемого полиморфного варианта гена среди детей с ЛТИ иНТ (таблица 5.4), что свидетельствовало о возможности инфицирования МБТдетей независимо от генотипа полиморфного участка T-1488C гена IFNG.Таблица 5.4 – Распределение частот генотипов полиморфного варианта гена IFNG(T-1488C)средидетейслатентнойтуберкулезнойинфекциейинеинфицированных МБТ (абс, %)*группа «ЛТИ»,группа «НТ»,n=72n=16абс.(%)абс.(%)ТТ24 (33,3)9 (56,2)ТС29 (40,3)3 (18,8)СС19 (26,4)4 (25)Примечание: *таблица отвечает критериям КохренаРегистрируемыйпоказательКритерий χ2, рχ2 =3,511; р=0,17397Считается, что среди детей с ЛТИ в течение первого года инфицированияМБТ 5% пациентов формируют ТБ [180; 363; 440], поэтому нами был определенриск развития заболевания с учетом распределения генотипов полиморфного генаIFNG (T-1488C) среди детей в РППТИ (среди детей «ЛТИ» дополнительновыделили группу детей в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции –«РППТИ», n=32) (таблица 5.5).Таблица 5.5 – Распределение генотипов полиморфного варианта гена IFNG (T1488C) среди детей в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции и неинфицированных МБТ (абс, %)*Группа «РППТИ»,Группа «НТ»,n=32n=16абс.(%)абс.(%)ТТ11 (34,4)9 (56,2)ТС13 (40,6)3 (18,8)СС8 (25)4 (25)Примечание: *таблица отвечает критериям КохренаРегистрируемыйпоказательКритерий χ2, рχ2 =2,756; р=0,252Исходя из таблицы 5.5, при сравнении распределения генотипов в группе«РППТИ» и в группе «НТ» также не было установлено достоверных различий.Учитывая, что гетерозиготный генотип выступал в качестве фактора риска ТБ,была рассчитана вероятность развития заболевания у детей в РППТИ, онасоставила 51,33% (ОШ 1,574; 95% ДИ 0,687 – 3,607).Для уточнения возможного риска развития ТБ также провели исследованиесреди детей, которые были инфицированы МБТ более 1 года (среди детей группы«ЛТИ» дополнительно выделили группу ранее инфицированных МБТ – «Т»,n=40).
Среди детей группы «Т» также вероятность развития заболевания былаустановлена у каждого второго ребенка (56,2%; 95% ДИ от 47,3 до 64,71%).Таким образом, установили, что риск инфицирования МБТ среди детей независел от генотипа полиморфного варианта гена IFNG (T-1488C), тем не менееполученные результаты свидетельствовали о необходимости выделения группывысокого риска по ТБ среди лиц с ЛТИ носителей гетерозиготного генотипа98полиморфного варианта гена IFNG для предотвращения реализации риска по ТБ(организации профилактических мероприятий).5.5. Полиморфный вариант гена IFNG (T-1488C) и результативностьвакцинации БЦЖ или БЦЖ-М среди детей с ЛТИДля оценки значимости полиморфизма гена IFNG в формированииадаптивного иммунитета к туберкулезной инфекции оценили результативностьвакцинации БЦЖ или БЦЖ-М и ее ассоциацию с генотипами изучаемого гена.
Сэтой целью определили частоту встречаемости генотипов полиморфизма T-1488Cгена IFNG у детей, вакцинированных БЦЖ или БЦЖ-М, среди лиц в РППТИ(таблица 5.6).Таблица 5.6 – Распределение частот генотипов полиморфного варианта гена IFNG(T-1488C) среди детей в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции, взависимости от результативности вакцинации БЦЖ или БЦЖ-М, (абс, %)РегистрируемыйпоказательТТТСССРезультативность вакцинации БЦЖ(М)мало-неэффективная,эффективная, n=20n=12абс.(%)8 (40)7 (35)5 (25)абс.(%)3 (25)6 (50)3 (25)ОШ (95%ДИ)2 (0,411-9,743)1,857 (0,432-7,977)1 (0,192-5,221)По результатам распределения генотипов полиморфного гена IFNG (T1488C), в зависимости от результативности вакцинации против ТБ у детей вРППТИ установлено, что наиболее значимым для формирования низкойрезультативности вакцинации (мало- или неэффективной) являлся наиболее частовстречаемый (50%) гетерозиготный генотип полиморфного гена IFNG (T-1488C),вероятность формирования низкой результативности вакцинации составила59,38% (95% ДИ от 42,23 до 74,62%).
Среди лиц с высокой результативностьювакцинации против ТБ чаще регистрировали гомозиготный генотип по аллелю Т(40%). Для уточнения связи результативности вакцинации БЦЖ или БЦЖ-М и99генетических показателей риска провели кластерный анализ, было сформировано3 кластера (рисунок 5.2).2,52,0стандартизованные показатели1,51,00,50,0-0,5-1,0-1,5-2,01234Кластер 1Кластер 2Кластер 3Признаки*Рисунок 5.2 – Кластерный анализ результативности вакцинации БЦЖ или БЦЖ-Мв зависимости от генотипов полиморфного варианта гена IFNG (T-1488C) у детейв раннем периоде первичной туберкулезной инфекцииПримечание: *1 - результативность вакцинации БЦЖ(М) (0 – мало- или неэффективная, 1 эффективная); 2 - возраст детей 2-11 лет; 3 - INFG_T(-1488)C (1-ТС, 2-ТТ, 3-СС); 4 - ИФН-γ сCFP32B, пг/млПервый кластер характеризовался высокой результативностью вакцинацииБЦЖ (БЦЖ-М) и был ассоциирован с гомозиготным генотипом по аллелю Тполиморфного гена IFNG (T-1488C), высоким уровнем продукции ИФН- сCFP32B, что подтверждало протективное действие данного генотипа.
Второй итретий кластеры характеризовались низкой результативностью вакцинации БЦЖ(БЦЖ-М), которая была связана со снижением продукции ИФН- и генотипамиТС и СС полиморфного варианта гена IFNG (T-1488C). Дисперсионный анализпоказал, что все признаки вносили значимый вклад в оценку формированияпоствакцинальногоиммунитета:ТТгенотипINFG (T-1488C)(F=24,368;р=0,000001), высокий уровень продукции ИФН-γ с CFP32B (F=21,128;р=0,000004), ранний возраст (F=3,87; р=0,034).100Таким образом, по нашим данным было подтверждено, что гомозиготныйгенотиппоаллелюТсвязанспротективнымпротивотуберкулезнымиммунитетом, а гетерозиготный генотип полиморфного варианта гена IFNG (T1488C) можно рассматривать в качестве дополнительного фактора риска низкойрезультативности вакцинации БЦЖ или БЦЖ-М.5.6. Значение полиморфного варианта гена МСР1 (С-2508Т) впредрасположенности к прогрессированию специфического процесса у детейСреди генов регуляторных молекул, которые обеспечивают начальныеэтапы развития иммунного ответа, в том числе и при туберкулезной инфекции,помимо гена IFNG выделяли ген моноцитарного хемотаксического протеина –МСР1.
Учитывая роль хемотаксического для макрофагов белка 1 (МСР1) вразвитиивоспаления,втомчислеприформированиихронического(гранулематозного) воспаления [211] и иммунного ответа, опосредованного Th2типа [133; 296; 327; 339; 395; 398], он может принимать участие и впрогрессировании туберкулезного процесса. При этом были попытки оценитьроль гена МСР1 в восприимчивости к ТБ [72; 461], но рекомендаций,позволяющих дифференцированно оценивать вклад данного гена в развитиезаболевания, на сегодняшний день нет.Поэтому для наилучшего понимания вклада гена МСР1 в механизмиммунологической защиты против МБТ, значимости в предрасположенности кразвитию ТБ и его прогрессированию у детей также требуется оценка егополиморфного варианта.Анализраспределениячастоталлелейигенотиповисследуемогополиморфного варианта гена МСР1 (С-2508Т) был выполнен у 81 пациентаосновной группы и у 88 – группы контроля, результаты представлены в таблице5.7.101Таблица 5.7 – Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма С-2508Тгена МСР1 среди детей исследуемых групп (абс, %)Регистрируемый показательОсновная группа,n=81, абс.(%)Контрольнаягруппа, n=88,абс.(%)Критерий χ2, рOШ(95% ДИ)ТТ36 (44,4)50 (56,8)χ2 =2,584; р=0,054ТС38 (47)32 (36,4)χ2 =1,935; р=0,082СС7 (8,6)6 (6,8)χ2 =0,198; р=0,328СТ52 (32,1)110 (67,9)44 (25)132 (75)χ2 =2,09; р=0,0740,608(0,331-1,117)1,547(0,836-2,862)1,293(0,416-4,021)1,418(0,882-2,279)В результате анализа распределения частот аллельных вариантов генаМСР1 установили доминирование генотипа ТС полиморфного участка С-2508Тгена МСР1 среди детей основной группы (47%), при этом полученные результатыдостоверно не различались с контрольной группой.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
