Диссертация (1139658), страница 16
Текст из файла (страница 16)
В этом контексте важнаидентификация генетических факторов риска ТБ (например, полиморфныеварианты гена, кодирующего IFN-γ (IFNG) [249, 430], что позволит ближеподойти к расшифровке основ патогенеза данного инфекционного заболевания.Исследования последних лет при активном ТБ показали вклад различных генов:интерферон-индуцируемых, миелоидных и воспалительных [430].Большое внимание уделяется роли полиморфизмов гена IFNG в развитииразличных заболеваний, в основном, рассматривают полиморфизм +874А/Т генаIFNG [8; 92; 97; 369; 385].89Поэтому для наилучшего понимания вклада гена IFNG в механизмиммунологической защиты против МБТ, значимости в предрасположенности кразвитию ТБ и его прогрессированию у детей требуется оценка его полиморфноговарианта.Анализраспределениячастоталлелейигенотиповисследуемогополиморфного варианта гена IFNG (T-1488C) был выполнен у 81 пациента,больных туберкулезом, которые вошли в основную группу.
В группу контролявошли дети, не имеющие заболевания ТБ, – 88 человек. Результаты представленыв таблице 5.1.Таблица 5.1 – Распределение частот аллелей и генотипов при полиморфизме T1488C гена IFNG среди детей исследуемых групп (абс, %)РегистрируемыйпоказательгенотипаллельОсновнаягруппа,n=81Контрольнаягруппа,n=88ТТ23 (28,4)33 (37,5)ТС42 (51,9)32 (36,4)СС16 (19,7)23 (26,1)ТС88 (54,3)74 (45,7)98 (55,7)78 (44,3)OШ(95% ДИ)0,6609(0,3458-1,263)1,885(1,019-3,487)0,696(0,337-1,436)0,947(0,616-1,453)р0,1070,0220,1670,401В ходе молекулярно-генетического исследования получены данные о том,что наиболее часто встречался гетерозиготный генотип полиморфного вариантаT-1488C гена IFNG среди детей основной группы (51,9%, р=0,022), чтосогласуется с данными литературы [72]. Среди детей контрольной группыгомозиготный генотип ТТ встречался у 37,5%, что было чаще, чем у детейконтрольнойгруппы,ностатистическинезначимо.Частотаредкогогомозиготного генотипа СС среди детей основной группы составила 19,7%,контрольной – 26,1%, что также не имело достоверных различий.Полученные результаты свидетельствовали о необходимости изучениягетерозиготного генотипа полиморфного участка T-1488C гена IFNG на90различных этапах развития инфекции и на этапе вакцинации БЦЖ или БЦЖ-Мдля оценки его связи с туберкулезной инфекцией у детей.5.2.
Значение полиморфного варианта гена IFNG (T-1488C) впредрасположенности к развитию туберкулеза у детейВ ходе анализа распределения генотипов полиморфного гена IFNG (T1488C) среди детей основной и контрольной групп (таблица 5.1) былаустановлена ассоциация гетерозиготного генотипа с ТБ ОШ=1,885 (95% ДИ1,019-3,487; р=0,022). Для оценки значимости гетерозиготного генотипаполиморфного варианта T-1488C гена IFNG при развитии ТБ был рассчитанпоказатель относительного риска у носителей данного генотипа, которыйустановили на уровне 1,688 (95% ДИ 1,218 – 2,339; ОШ=4,667, 95% ДИ 1,23617,62; р=0,008).Среди детей основной группы были пациенты с разными клиническимиформами заболевания, так, дети с первичными по генезу формами ТБ – ТВЛУ,ПТК, ДТЛ, ТП – составили подгруппу «ТБ1» (N=81; n=61, 75,3%); детей свторичными формами ТБ – ОТЛ и ИТЛ – включили в подгруппу «ТБ2» (N=81;n=20, 24,7%).
С целью уточнения связи гетерозиготного генотипа полиморфноговарианта гена IFNG (T-1488C) с особенностями течения ТБ проанализированачастота распределения генотипов среди детей, больных ТБ, в подгруппахнаблюдения (таблица 5.2).91Таблица 5.2 – Распределение частот генотипов полиморфизма T-1488C гена IFNGсреди детей подгрупп «ТБ1» и «ТБ2» (абс, %)Регистрируемый показатель«ТБ1», n=61«ТБ2», n=20абс.(%)абс.(%)ТТ19 (31,1)4 (20)ТС29 (47,5)13 (65)СС13 (21,3)3 (15)Критерий χ2, рOШ(95% ДИ)χ2 =0,92;р=0,337χ2 =1,84;р=0,175χ2 =0,38;р=0,5380,553(0,163-1,876)2,049(0,719-5,84)0,652(0,165-2,569)Исходя из таблицы 5.2, достоверных различий при распределении частотгенотипов в подгруппах не было установлено.
Были получены данные о том, чтонаиболее частый гетерозиготный генотип полиморфного варианта гена IFNG (T1488C) выявлен у 65% детей с вторичными формами ТБ и у 47,5% детей спервичными формами заболевания (р=0,175).Дополнительно был рассчитан риск развития вторичных форм ТБ (позднегорецидива) среди детей с первичными формами заболевания, связанных сгетерозиготным генотипом полиморфизма T-1488C гена IFNG. Коэффициентриска составил 1,499 (95% ДИ 0,788-2,852; р=0,088).Среди детей (n=21) с осложненным течением ТБ, распространенныхвоспалительных процессах, в фазе распада и обсеменения, а также сбактериовыделением (МБТ+) чаще, чем среди детей с неосложненным течениемзаболевания, регистрировали гетерозиготный генотип полиморфизма T-1488Cгена IFNG – 52,4% (ОШ=1,029; 95% ДИ 0,381-2,783; р=0,478), что позволилорассматриватьданныйпрогрессированияигенотиптяжелогокакдополнительныйтечениязаболевания.маркерпоВероятныйрискурискпрогрессирования заболевания у лиц с гетерозиготным генотипом установили науровне 74,07% (95% ДИ от 63,54 до 82,43%).Таким образом, нами впервые было установлено, что гетерозиготныйгенотип полиморфного варианта T-1488C гена IFNG ассоциирован с ТБ у детей,как первичного, так и вторичного по генезу заболевания, также была установлена92связь гетерозиготного генотипа с осложненным течением специфическогопроцесса, что позволяет рассматривать данный генотип в качестве маркеравысокого риска развития заболевания и возможного его прогрессирования.5.3.
Клиническое значение полиморфного варианта гена IFNG (T-1488C)у детей, больных туберкулезомБыло выполнено сравнение демографических характеристик (пол, возраст),проводиласьоценкабактериовыделения,распространенияобщесоматическогоспецифическогостатусапроцесса,пациентов,наличиявыраженностиинтоксикационного и бронхо-легочного синдромов, параспецифических реакций,определялось наличие раннего инфицирования МБТ у носителей различныхгенотипов полиморфного варианта гена IFNG (T-1488C) в группе детей, больныхТБ (таблица 5.3).
Для оценки ассоциации между генотипами и риском развитиязаболевания было рассчитано отношение шансов (ОШ) с 95% доверительныминтервалом (ДИ).Таблица 5.3 – Ассоциация генотипов полиморфного варианта гена IFNG (T1488C) с различными клиническими характеристиками туберкулеза у детейПоказательПол: мужскойВозраст: 0-6 лет7-14 лет15-18 летПервичные формыВторичные формыСпецифический процесс ОДРентгенологическиеизменения:Односторонний процессПравосторонний процессЛевосторонний процессПоражение до 2 – хсегментовПоражение более 2 – хсегментовДеструкция легочной тканиДиссеминацияОчагПолиморфизм T-1488C гена IFNGГенотип ТС,Генотип ТТ и СС,n=42n=39абс.%абс.%2764,32461,513311538,51638,116411331820,529693282,11331717,94095,23794,9рОШ95%ДИ0,3990,2390,3940,1430,0880,0880,6641,1250,7170,8851,7370,4882,0491,0810,456-2,7740,286-1,7970,363-2,1570,629-4,7970,171-1,3910,719-5,840,145-8,073026471,461,99,5231765943,615,40,1200,1340,1341,7392,2940,4360,69-4,3850,563-9,350,107-1,7772252,41743,60,2141,4240,593-3,4181023,8820,50,3611,2110,423-3,47671914,316,745,2442010,310,351,30,3030,2000,2931,4581,750,7850,379-5,6140,47-6,5160,328-1,8893Продолжение таблицы 5.3Округлый и ограниченныйинфильтрат легочной тканиПлевральные изменения(выпот)Поражения внутригрудныхлимфатических узловКальцинаты (определяемыево внутригрудныхлимфатических узлах илегочной ткани)БактериовыделениеРаннее инфицирование МБТ(до трех лет)Клинические проявленияспецифического процесса:ИнтоксикационныйсиндромБронхо-легочный синдромПараспецифические рекцииПериферическаялимфаденопатияАнемияСОЭ выше 10 мм/чНарушения физическогоразвития – ДМТСимптомы гепатоспленомегалииОтягощенная потуберкулезунаследственность1331820,50,1431,7370,629-4,79724,812,60,3311,90,165-21,823071,43282,10,1300,5470,190-1,5731945,22256,40,1590,6380,266-1,535614,3410,30,3031,4580,379-5,6141535,71435,90,4930,9920,4-2,4621433,31230,80,4031,1250,442-2,865511,9820,50,1470,5240,155-1,765387,119347,710,30,4640,1330,9232,0590,175-4,870,567-7,476716,737,70,1222,40,574-10,038141933,34510,312,80,1330,0152,0593,40,567-7,4761,091-10,61023,8717,90,2591,4290,484-4,2197/2133,32/248,30,0245,50,997-30,361740,51333,30,2531,360,549-3,369Исходя из таблицы 5.3, в ходе анализа ассоциации значимого для ТБгетерозиготного генотипа полиморфного варианта T-1488C гена IFNG былоустановлено, что риск был выше среди лиц мужского пола (ОШ 1,125),реализующийся в подростковом возрасте (ОШ 1,737) при развитии вторичныхформ ТБ (ОШ 2,049) и преимущественном поражении органов дыхания (ОШ1,081).Установленасвязьданногогенотипасоследующимирентгенологическими изменения со стороны органов дыхания: с одностороннимпоражением (ОШ 1,739), преимущественно правостороннем (ОШ 2,294), приобъеме поражения от двух (ОШ 1,424) и более (ОШ 1,211) сегментов сформированием инфильтратов (ОШ 1,737) с признаками деструкции (ОШ 1,458)легочной ткани и диссеминации (признаками обсеменения легочной ткани) (ОШ1,75),такжеопределенаассоциацияс рентгенологическимипризнакамиплеврального выпота (ОШ 1,9).
Установлена ассоциация гетерозиготного94генотипа полиморфного варианта T-1488C гена IFNG с высоким рискомбактериовыделения МБТ (ОШ 1,458). Среди клинических проявлений ТБ (ОШ1,125)удетейсгетерозиготнымгенотипомопределенасвязьспараспецифическими реакциями (ОШ 2,059), с преимущественным проявлением ввиде периферической лимфаденопатии (ОШ 2,4), с дефицитом массы тела (ОШ1,429), с анемией (ОШ 2,059) и повышением уровня СОЭ (ОШ 3,4).
Приультразвуковомисследованииоргановбрюшнойполостидополнительноустановили связь гетерозиготного генотипа исследуемого полиморфизма спризнакамигепатоспленомегалии(ОШ5,5).Дополнительноустановленаассоциация гетерозиготного генотипа с отягощенной по ТБ наследственностью(ОШ 1,36).Для уточнения связи гетерозиготного генотипа полиморфного варианта T1488C гена IFNG с факторами риска развития ТБ был проведен кластерныйанализ (рисунок 5.1).стандартизованные показателивыраженности признаков43210-1-2-3-4-536912151821факторы риска развития туберкулеза у детей24*Кластер 1Кластер 2Кластер 3Кластер 4Рисунок 5.1 – Кластерный анализ стандартизованных показателей факторов рискаразвития туберкулеза у детей с гетерозиготным генотипом полиморфноговарианта T-1488C гена IFNGПримечание: *факторы риска развития туберкулеза у детей:1 - генотип INFG_T(-1488)C (1-ТС)2 -ТБ1-1, ТБ2-2, РППТИ-3, Т-495345678910111213141516171819202122232425- пол женский-1, мужской-2- результативна вакцинация БЦЖ-1, нет-2- жилищно-бытовые условия удовлетворительные -1, нет-2- малообеспеченная семья -1, нет -2- в семье курят-1, нет-2- в семье злоупотребляют алкоголем, наркотиками-1, нет-2- наследственность по ТБ отягощена -1, нет-2- осложненная беременность -1, нет-2- роды срочные -1, нет-2- роды оперативные -1, нет-2- при рождении масса тела до 2500 г -1, более-2- ОРВИ до 1 года -1, нет-2- дефицитные состояния до 1 года -1, нет-2- грудное вскармливание -1, нет-2- перенесенные детские инфекции -1, нет-2- отягощенный аллергологический анамнез-1, нет-2- аллергические заболевания верхних и нижних дыхательных путей -1, нет-2- относится к группе ЧБД -1, нет-2- анемия -1, нет-2- функциональные нарушения ЖКТ -1, нет-2- ДМТ-1, нет-2- ИМТ-1, нет-2- регистрация хронических заболеваний -1, нет-2При кластеризации был выделен вариант (кластер 2 и 4), связанный сгетерозиготнымгенотипом,ТБитакимифакторамирискаТБ,какмалообеспеченная семья (F 31,994; р=0,000000), курение в семье (F 5,193;р=0,003), отягощенная наследственность по ТБ (F 11,076; р=0,000006), отсутствиегрудного вскармливания (F 6,965; р=0,0004).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
