Автореферат (1139657)
Текст из файла
На правах рукописиПЛЕХАНОВА МАРИЯ АЛЕКСАНДРОВНАПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И СТРАТИФИКАЦИЯРИСКОВ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ14.01.08 – педиатрия14.01.16 – фтизиатрияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква – 20192Работа выполнена в ФГБОУ ВО Омский государственный медицинский университетМинздрава РоссииНаучные консультанты:доктор медицинских наук, профессорКривцова Людмила Алексеевнадоктор медицинских наук, профессорАксенова Валентина АлександровнаОфициальные оппоненты:Блохин Борис Моисеевич – доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВОРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им.
Н.И.Пирогова» Минздрава России, кафедра поликлинической и неотложной педиатрии,заведующий кафедройИльенкова Наталья Анатольевна – доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВОКрасноярский государственный медицинский университетим. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, кафедра детских болезней с курсом ПО, заведующийкафедройЧугаев Юрий Петрович – доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВОУральский государственный медицинский университет Минздрава России, кафедрафтизиатрии и пульмонологии, профессор кафедрыВедущая организация:ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им.А.И.
Евдокимова» Минздрава РоссииЗащита состоится «____»_____________ 2019 г. в ________ часов на заседаниидиссертационного совета Д.208.040.10 на базе ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119991, г. Москва,ул. Трубецкая, д. 8 стр. 2.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034, Москва,Зубовский бульвар, д.37/1 и на сайте http://sechenov.ruАвтореферат разослан «___» ___________ 2018 г.Ученый секретарь диссертационного советакандидат медицинских наук, доцентЧебышева Светлана Николаевна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследованияЛатентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) определяется как состояние стойкогоиммунного ответа на попавшие ранее в организм антигены микобактерий туберкулеза(M.
tuberculosis) (МБТ) при отсутствии клинических проявлений активной формытуберкулеза (ТБ) [WHO, 2015]. По оценкам экспертов ВОЗ, около одной четвертинаселения мира имеют латентный ТБ, в том числе и дети [WHO, 2016]. Риск того, чтоинфицированные МБТ, на протяжении своей жизни заболеют ТБ, составляет 5–15%,причем у части болезнь может развиться в течение первых пяти лет с моментапервичного инфицирования [WHO, 2016], которое преимущественно регистрируется вдетском возрасте.
При этом ТБ по-прежнему входит в число инфекционных болезней,уносящих наибольшее число жизней, так как остаются серьезные пробелы в лечении ипрофилактике [Floyd et al., 2018; N. Gupta et al., 2018]. Согласно оценкам, числозаболевших ТБ в мире за 2016 г. составило 10,4 млн. человек (из них 6,9% случаевзарегистрировано среди детей), а 1,7 млн. человек умерли от этой болезни, в том числеоколо 250 000 детей [WHO, 2017; Floyd et al., 2018].По заключению экспертов ВОЗ, базовыми элементами «Глобальной стратегииборьбы с ТБ после 2015 года» являются мероприятия, ориентированные на пациента(парадигма персонифицированной медицины).
В первую очередь это вакцинация противТБ и ранняя диагностика ТБ, систематический скрининг лиц, находившихся в контакте,и групп повышенного риска, а также профилактическое лечение подвергающихсяповышенному риску [ВОЗ, 2015]. Существующая новая парадигма направлена напрофилактику, при этом обращается внимание на наличие резервуара ЛТИ, что важнодля снижения заболеваемости ТБ, а в сочетании с лечением всех случаев ТБ должнопривести к ликвидации ТБ к 2050 г. [L. M. Kawamura, 2018]. При этом факторы,способствующие прогрессированию от ЛТИ до ТБ, в настоящее время полностью неизучены [I. Latorre et al., 2015], а существующие методы выявления и диагностикитуберкулезной инфекции у детей не позволяют дифференцировать латентную отактивной [P.
Auguste et al., 2017; D. Goletti et al., 2018; WHO, 2018].В настоящее время идет активный поиск инструментов (биомаркеров ЛТИ) дляранней диагностики и прогнозирования развития активной туберкулезной инфекции4[H. Su et al., 2017; D. Goletti et al., 2018]. При этом в условиях перехода кперсонифицированной медицине исследования должны учитывать и молекулярногенетическиемаркеры,влияющиенаразвитиеипрогрессированиеТБ[Б. А. Кобринский, 2017].Анализ протеома M. tuberculosis [P. R. Jungblut et al., 1999] позволил выявить неменее 1800 клеточных и 800 секретируемых белков, перспективных для создания новыхвакцин и диагностических тестов [R.
L. V. Skjot, 2000]. Однако идентификация такихпотенциальных антигенов представляет собой непростую задачу, поскольку, с однойстороны, все еще отсутствуют точные данные о полном спектре секретирумых белков,выделяемых МБТ в организме больного, а, с другой стороны, известно, что ихколичественный и качественный составы могут существенно изменяться в зависимостиот реакции организма при инфицировании МБТ и от течения заболевания [S.
Y. Laal etal., 2005]. Данная проблема обусловлена еще тем, что до конца не раскрыты механизмыпрогрессирования туберкулезной инфекции [J. M. Cliff et al., 2015]. Считается, что взащите от ТБ немаловажная роль принадлежит генетическим факторам, в том числерегулирующим иммунные механизмы [K. B. Majorov et al., 2005; L. M. Delbridge, 2007].Например, установлено, что лица с генетическими дефектами в рецепторе интерферонагамма (ИФН-γ) имеют повышенную восприимчивость к МБТ [M. J. Newport et al., 1996].Большое внимание уделяется изучению роли полиморфизмов различных генов, в томчисле гена ИФН-γ (INFG), в развитии ТБ [Д. С.
Ожегова, 2009; Е. Л. Никулина 2011;А. Л. Поспелов, 2011], но до настоящего времени не было исследований, позволяющихустановить связь полиморфизма гена с уровнем специфического иммунного ответа наразных стадиях развития туберкулезной инфекции у детей.В этой связи изучение механизмов прогрессирования туберкулезной инфекции удетей значимо. Выделение основных факторов прогрессирования, включая клинические,иммунологические и молекулярно-генетические, с их комплексной оценкой позволитразработать высокоэффективный алгоритм диагностики туберкулезной инфекции удетей, ориентированный на пациента.Степень разработанности темыУчитывая актуальность проблемы дифференциальной диагностики латентной иактивной туберкулезной инфекции у детей для оптимизации ее профилактики [H.
Su et5al., 2017; D. Goletti et al., 2018], отсутствие эффективных инструментов, в том числе«золотого стандарта» для ее ранней диагностики и прогнозирования у детей [P. Augusteet al., 2017; WHO, 2018], наличие ограниченных данных по факторам прогрессированиятуберкулезной инфекции у детей, включая генетические, несмотря на их большоепрактическое значение [J. ElBaghdadi et al., 2013; J. M. Cliff, 2015], а также трудности,связанные с идентификацией специфических антигенов в зависимости от стадиитуберкулезной инфекции для их использования в диагностических тестах у детей [2015;H.
Su et al., 2017; D. Goletti et al., 2018], определяют недостаточную разработанностьвыбранной темы, делая ее областью интереса педиатрии и фтизиатрии.Цель исследования: разработка и обоснование персонифицированной системыранней диагностики и прогнозирования течения туберкулезной инфекции на основанииклинических, современных иммунологических и молекулярно-генетических данных дляее профилактики у детей.Задачи исследования1. Провести анализ медико-биологических и социальных факторов, определяющихриск развития ЛТИ и ТБ у детей.2. Оценить клинические факторы прогрессирования туберкулезной инфекции (отлатентной к активной) у детей.3. Определить иммунный статус детей с ЛТИ и больных ТБ.4. Изучить распределение частот аллелей и генотипов полиморфизмов генов IFNG(T-1488C) и МСР1 (С-2508Т), а также их связь с прогрессированиемтуберкулезной инфекции у детей.5.
Выявить ассоциацию полиморфизма гена IFNG (T-1488C) с уровнем продукцииспецифического ИФН- при прогрессировании туберкулезной инфекции у детей.6. Определить значимость специфических белков (ЕSAT6-CFP10, ESAT6, 85а,CFP32B, Rv2660c) при развитии туберкулезной инфекции у детей.7. Установить информативность показателей уровня индуцированного ИФН-специфическими белками (ППД-Л, ЕSAT6-CFP10, ESAT6, 85а, CFP32B, Rv2660c)для диагностики и дифференциальной диагностики туберкулезной инфекции удетей.68. Разработатьиобосноватьалгоритмперсонифицированнойдиагностикитуберкулезной инфекции у детей.Научная новизнаСтратифицированы и выделены дополнительные анамнестические и клиническиефакторы, которые можно рассматривать в качестве предикторов (прогностическихфакторов) ЛТИ и ТБ у детей.Выявленыновыемеханизмывпатогенезетуберкулеза,обусловленныегенетическими мутациями и особенностями специфического иммунного ответа,определены признаки прогрессирования туберкулезной инфекции у детей.Проведен комплексный анализ взаимосвязи клинических, иммунологическихпоказателей и генетических изменений при ТБ у детей.Впервыеустановлено,чтомаркеромвысокогорискапрогрессированиятуберкулезной инфекции у детей является гетерозиготный генотип полиморфноговарианта T-1488C гена IFNG.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
