Диссертация (1139658)
Текст из файла
ФЕДЕРАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «ОМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙМЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯРОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиПЛЕХАНОВАМария АлександровнаПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И СТРАТИФИКАЦИЯРИСКОВ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ14.01.08 – педиатрия14.01.16 – фтизиатрияДиссертацияна соискание ученой степенидоктора медицинских наукНаучные консультанты:доктор медицинских наук, профессорКривцова Людмила Алексеевна,доктор медицинских наук, профессорАксенова Валентина АлександровнаОмск – 20182ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………………………. 5Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………………… 151.1.Латентная туберкулезная инфекция ……………………………………..
151.2.Иммунопатогенез и иммуногенетика туберкулезной инфекции ……… 241.3.Методы выявления и диагностики ЛТИ (Специфические антигены) … 41Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ …………………...….2.1.51Дизайн исследования, критерии включения и исключения изисследования ……………………………………………………………………... 512.2.Клиническая характеристика детей, включенных в исследование ……. 552.3.Методы исследования …………………………………………………….2.4.Статистические методы исследования ………………………………….. 6563Глава 3. ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ЛАТЕНТНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙИНФЕКЦИИ И ФАКТОРЫ ЕЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ У ДЕТЕЙ ………… 683.1. Особенности социального анамнеза при развитии ЛТИ и еепрогрессировании у детей ……………………………………………………….. 683.2.Особенности биологического анамнеза при развитии ЛТИ и еепрогрессировании у детей ………………………………………………………..
703.3.Особенности эпидемиологического анамнеза при развитии ЛТИ и еепрогрессировании у детей ……………………………………………………….. 773.4.Стратификация рисков туберкулезной инфекции у детей ……………... 78Глава 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИЛАТЕНТНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ И ПРИ ЕЕПРОГРЕССИРОВАНИИ У ДЕТЕЙ …………………………………………….. 834.1.
Результаты клинического обследования детей в период ЛТИ и при еепрогрессировании ………………………………………………………………... 834.2.Результаты иммунологического обследования детей в период ЛТИ ипри ее прогрессировании ………………………………………………………... 84Глава 5. ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНА IFNG (T1488C) И ГЕНА МСР1 (С-2508Т) ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ УДЕТЕЙ …………………………………………………………………………….8835.1.Частота полиморфного варианта гена IFNG (T-1488C) у детейбольных туберкулезом …………………………………………………………...5.2.88Значение полиморфного варианта гена IFNG (T-1488C) впредрасположенности к развитию туберкулеза у детей ………………………. 905.3.Клиническое значение полиморфного варианта гена IFNG (T-1488C) удетей больных туберкулезом ……………………………………………………. 925.4.Значение полиморфного варианта гена IFNG (T-1488C) среди детей слатентной туберкулезной инфекцией …………………………………………...
965.5.Полиморфный вариант гена IFNG (T-1488C) и результативностьвакцинации БЦЖ или БЦЖ-М среди детей с ЛТИ …………………………….5.6.98Значение полиморфного варианта гена МСР1 (С-2508Т) впредрасположенности к прогрессированию специфического процесса удетей ………………………………………………………………………………. 1005.7.Значение полиморфного варианта гена IFNG (T-1488C) для уровняИФН- у детей исследуемых групп ……………………………………………... 103Глава 6. ИССЛЕДОВАНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ БЕЛКОВ ПРИТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ …………………………………...6.1.Оценка уровня ИФН-, индуцированного ППД-Л, и его значимостьпри развитии туберкулезной инфекции у детей ……………………………….6.2.109110Оценка уровня индуцированного ИФН- с ESAT6-CFP10 и егозначимость при развитии туберкулезной инфекции у детей ………………….. 1146.3.Оценка уровня индуцированного ИФН- белками ранней стадиитуберкулезной инфекции (ESAT6, 85а) и их значимость при развитииспецифического процесса у детей ……………………………………………….
1186.4.Оценка уровня индуцированного ИФН- c CFP32B и его значимостьпри развитии туберкулезной инфекции у детей ……………………………….. 1276.5.Оценка уровня индуцированного ИФН- с Rv2660c и его значимостьпри развитии туберкулезной инфекции у детей ……………………………….. 1306.6.Комплексная оценка специфических белков на разных этапахразвития туберкулезной инфекции у детей ……………………………………..
13546.7.6.7.1.Иммунодиагностика туберкулезной инфекции у детей в тестах in vitro 142Оценка информативности специфического иммунологическогоисследования in vitro: определение уровня индуцированного ИФН- с ППДЛ и ЕSAT6-CFP10 при развитии туберкулезной инфекции у детей ………….. 1436.7.2.Оценка информативности специфического иммунологическогоисследования in vitro: определение уровня индуцированного ИФН- сЕSAT6 и Rv2660c при развитии туберкулезной инфекции у детей …………... 1476.7.3.Оценка информативности специфического иммунологическогоисследования in vitro: определение уровня индуцированного ИФН- сCFP32B и Ag85а при развитии туберкулезной инфекции у детей …………….
1486.7.4.Комплексная оценка информативности специфическогоиммунологического исследования in vitro: определение уровняиндуцированного ИФН- специфическими антигенами при развитиитуберкулезной инфекции у детей ……………………………………………….. 149Глава 7. АЛГОРИТМ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ ДИАГНОСТИКИТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ: РАЗРАБОТКА И ОЦЕНКАЭФФЕКТИВНОСТИ ……………………………………………………………... 1547.1. Оценка диагностической эффективности модуля программы № 1«Выявление туберкулезной инфекции у детей» ………………………………..
1547.2.Оценка диагностической эффективности модулей программы № 2«Ранняя диагностика туберкулезной инфекции у детей» ……………………... 1607.3.Алгоритм персонифицированной диагностики туберкулезнойинфекции у детей ………………………………………………………………… 169Глава 8. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ175ВЫВОДЫ …………………………………………………………………………. 196ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ …………………………………………199СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ……………………………………………………… 201СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………………………..
203ПРИЛОЖЕНИЯ …………………………………………………………………..2565ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследованияЛатентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) определяется как состояниестойкогоиммунногоответанапопавшиеранееворганизмантигенымикобактерий туберкулеза (M. tuberculosis) (МБТ) при отсутствии клиническихпроявлений активной формы туберкулеза (ТБ) [448]. По оценкам экспертов ВОЗ,около одной четверти населения мира имеют латентный ТБ, в том числе и дети[257]. Риск того, что инфицированные МБТ на протяжении своей жизни заболеютТБ, составляет 5-15%, причем у части болезнь может развиться в течение первыхпятилетсмоментапервичногоинфицирования[257],котороечащерегистрируется в детском возрасте.
При этом ТБ по-прежнему входит в числоинфекционных болезней, уносящих наибольшее число жизней, так как остаютсясерьезные пробелы в лечении и профилактике [263; 429]. Согласно оценкам,число заболевших ТБ в мире за 2016 г. составило 10,4 млн. человек (из них 6,9%случаев зарегистрировано среди детей), а 1,7 млн. человек умерли от этойболезни, в том числе около 250 000 детей [429; 458].По заключению экспертов ВОЗ, базовыми элементами «Глобальнойстратегии борьбы с ТБ после 2015 года» являются мероприятия, ориентированныена пациента (парадигма персонифицированной медицины). В первую очередь этовакцинация против ТБ и ранняя диагностика ТБ, систематический скрининг лиц,находившихся в контакте, и групп повышенного риска, а также профилактическоелечение подвергающихся повышенному риску [448]. Существующая новаяпарадигма направлена на профилактику, при этом обращается внимание наналичие резервуара ЛТИ, что важно для снижения заболеваемости ТБ, а всочетании с лечением всех случаев ТБ должно привести к ликвидации ТБ к 2050году [308].
При этом факторы, способствующие прогрессированию от ЛТИ до ТБ,в настоящее время полностью не изучены [316], а существующие методывыявления и диагностики туберкулезной инфекции у детей не позволяютдифференцировать латентную от активной [179; 315; 467].6В настоящее время идет активный поиск инструментов (биомаркеров ЛТИ)для ранней диагностики и прогнозирования развития активной туберкулезнойинфекции [355; 467]. При этом в условиях перехода к персонифицированноймедицине исследования должны учитывать и молекулярно-генетические маркеры,влияющие на развитие и прогрессирование ТБ [49].Анализ протеома M. tuberculosis [178] позволил выявить не менее 1800клеточных и 800 секретируемых белков, перспективных для создания новыхвакцинидиагностическихтестов[177].Однакоидентификациятакихпотенциальных антигенов представляет собой непростую задачу, поскольку, содной стороны, все еще отсутствуют точные данные о полном спектресекретирумых белков, выделяемых МБТ в организме больного, а, с другойстороны, известно, что их количественный и качественный составы могутсущественно изменяться в зависимости от реакции организма при инфицированииМБТ и от течения заболевания [311].
Данная проблема обусловлена еще тем, чтодо конца не раскрыты механизмы прогрессирования туберкулезной инфекции[430]. Считается, что в защите от ТБ немаловажная роль принадлежитгенетическим факторам, в том числе регулирующим иммунные механизмызащиты [147; 198]. Например, установлено, что лица с генетическими дефектами врецепторе интерферона-гамма (ИФН-γ) имеют повышенную восприимчивость кМБТ [135]. Большое внимание уделяется изучению роли полиморфизмовразличных генов, в том числе гена ИФН-γ (INFG), в развитии ТБ [8; 72; 81], но донастоящего времени не было исследований, позволяющих установить связьполиморфизма гена с уровнем специфического иммунного ответа на разныхстадиях развития туберкулезной инфекции у детей.В этой связи изучение механизмов прогрессирования туберкулезнойинфекции у детей значимо. Выделение основных факторов прогрессирования,включая клинические, иммунологические и молекулярно-генетические, с ихкомплексной оценкой позволит разработать высокоэффективный алгоритмдиагностики туберкулезной инфекции у детей, ориентированный на пациента.7Степень разработанности темыУчитываяактуальностьпроблемыдифференциальнойдиагностикилатентной и активной туберкулезной инфекции у детей для оптимизации еепрофилактики [355; 467], отсутствие эффективных инструментов, в том числе«золотого стандарта» для ее ранней диагностики и прогнозирования у детей [179;315],наличиеограниченныхданныхпофакторампрогрессированиятуберкулезной инфекции у детей, включая генетические, несмотря на их большоепрактическоезначениеидентификацией[249;специфических430],атакжеантигеновтрудности,всвязанныезависимостиотсстадиитуберкулезной инфекции для их использования в диагностических тестах у детей[355; 467], определяют недостаточную разработанность выбранной темы, делая ееобластью интереса педиатрии и фтизиатрии.Цель исследования: разработка и обоснование персонифицированнойсистемы ранней диагностики и прогнозирования течения туберкулезнойинфекции на основании клинических, современных иммунологических имолекулярно-генетических данных для оптимизации ее профилактики у детей.Задачи исследования:1.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
