Диссертация (1139658), страница 7
Текст из файла (страница 7)
В ряде исследований было показано, что MБTспецифические полифункциональные Т-клетки связаны с антигенной нагрузкойпри развитии заболевания [412]. Эти результаты согласуются с идеей,предложенной R. A. Seder с соавт. (2008) [404], что величина первоначальноговоздействияантигенабудетрегулироватьстепеньдифференциацииифункциональные возможности клеток [210]. Большинство Т-клеток при развитииинфекции являются цитотоксическими Т-клетками, Th1-клетками, клетками Th17и регуляторными Т-клетками (Т-Regs), которые модулируют продукциюцитокинов другими типами клеток [412]. Основная роль CD4+ Т-клеток –вырабатывать цитокины, которые помогают регулировать другие иммунныеклетки, CD4+ Т-клетки действуют совместно с врожденными и другимиадаптивными иммунными клетками для защиты хозяина от патогенов.
Во времяпервичных иммунных ответов Т-клетки CD4+ активируются во вторичныхлимфоидных органах, где они усиливают антипатогенную реакцию путемстимуляцииответовВ-клетокиподдержкиактивацииТ-клетокCD8+.Активированные Т-клетки CD4+ также мигрируют из вторичных лимфоидныхорганов в участки воспаления, где они участвуют в контроле и/или очищениипатогена. После контроля или очистки от патогенов подавляющее большинствоактивированных Т-клеток CD4+ подвергается апоптозу, но часть из нихсохраняется, обычно около 10%, образуя популяцию долгоживущих клетокпамяти. Эти ячейки памяти сохраняют знания об исходном иммунном ответе, чтопозволяет им более эффективно реагировать после вторичной инфекции [260].Исследования лиц с сочетанной инфекцией ВИЧ-1 и MБT предоставляютдоказательства того, что снижение количества CD4+ Т-клеток повышает рискразвития ТБ, также увеличение CD4+ числа Т-клеток с использованиемантиретровирусной терапии коррелирует с уменьшением риска развитияактивного ТБ, предполагая, что эти Т-клетки играют важную роль в защите от ТБ[326].
MБT-специфические CD4+ Т-клетки продуцируют, главным образом,цитокины Th1, которые включают IFN-γ, IL-2 и TNF [264]. Защитную роль IFN-γ36лучше всего демонстрирует тот факт, что люди с дефектным 1 типа цитокиновогопути плохо контролируют непатогенные микобактерии [135]. Так, введение антиФНО моноклональных антител (инфликсимаб) способствовало реактивации ТБ упациентов [456]. Хотя IFN-γ имеет важное значение для человека в защите отМБТ, все чаще признается, что секреция IFN-γ является плохим коррелятомзащиты в полевых исследованиях ТБ [264]. Это происходит частично из-за того,что секреция IFN-γ возрастает при антигенной (бактериальными) нагрузке [342].БольшеевниманиеуделяютIL-2,чтосвязаносформированиемиммунологической памяти [214].
Возникающая картина свидетельствует оразличных IFN-γ / IL-2 функциональных профилях, которые коррелируют сразличными моделями инфекции [214]. В течение нескольких часов послеинфекции на ее ранней стадии производятся IFN I и II типов в одинаковыхколичествах. Этот общий провоспалительный путь действует синергетически,чтобы вызвать оптимальный иммунный ответ на ТБ, в частности, рекрутирование,дифференцирование и выживание дендритных клеток и макрофагов в легких [201;252; 451].
Сообщается, что производство IFN I типа (IFN-α и IFN-β) во времятуберкулезной инфекции способствует развитию заболевания [252; 451]. ОнивызываютиммуносупрессиюмакрофаговиактивациюцитокинаIL-10,следовательно, блок Th1 иммунного ответа и подавления защитных цитокиновхозяина, таких как TNF-α, IL-12 и IL-1β [252; 451]. Кроме того, когда IFN обоихтипов I и II находятся в одинаковой концентрации, IFN I типа ограничиваютэкспрессию IFN-γ-индуцированного класса MHC II на антигенпредставляющиеклетки (APCs) [464].
Через несколько дней после инфицирования адаптивныйиммунный ответ на ТБ оптимально активируется, когда CD4 + и CD8+эффекторные Т-клетки оказываются в легких, где они производят IFN-γ [201]. Наэтом этапе концентрация IFN-γ будет в десять раз выше, чем концентрация IFN Iтипа [201]. При этом несмотря на заявление о снижении роли IFN-γ в защите отТБ, многие исследования показали, что ответные реакции Th1, связанные спродукцией IFN-γ, имеют решающее значение для иммунного ответа при МБТинфекции [201; 396], так как данный цитокин становится преобладающим37иммуномодулирующим регулятором, реализующим рекрутирование Т-клеток,индукцию экспрессии молекул MHC II класса, увеличение APC и контроль ростаМБТ [201].В течение латентного ТБ сохраняется повышенный риск реактивацииинфекции [254]. Реактивация латентного ТБ может произойти через несколько летили десятилетий после первичной инфекции в организме человека, чтосвидетельствует о том, что скрытая инфекция представляет собой динамическийпроцесс между иммунной системой хозяина и бактериальной репликацией.Факторы риска для реактивации включают иммуносупрессию, например, ВИЧ,стероиды, или анти-ФНО терапию; недостаточное питание; курение; алкоголь;сахарный диабет; почечную недостаточность и злокачественные новообразования[309; 456; 474].
ФНО (фактор некроза опухоли) играет важную роль в иммуннойреакции на ТБ, включая активацию макрофагов, апоптоза, хемокинов иэкспрессии молекул адгезии [463].Активация макрофага при помощи IFN-γ и TNF-α имеет негативныепоследствия для находящейся внутри микобактерии [221]. Как уже отмеченоранее, к этим последствиям относятся: 1) возобновление процесса созреваниясодержащейМБТфагосомы,котороесопровождаетсязакислениемеевнутреннего пространства и дальнейшим снижением доступности питательныхвеществ и микроэлементов для бактерий, находящейся в фагосоме; 2) воздействиеактивных форм кислорода и азота; 3) возможность апоптотического путиклеточной смерти инфицированного макрофага, что приводит к элиминациипатогена.НесмотрянасуществованиеуМБТрядамеханизмов,противодействующих негативным изменениям в физиологии их клетки-хозяина[419], полностью предотвратить эти явления бактерия не в состоянии, что можетпривести к последующему уничтожению МБТ-клеток.ВпоследствииподавлениеростаиэлиминацииМБТопределяетсяэффективностью межклеточного взаимодействия макрофагов и рекрутированныхантигенспецифическихТ-лимфоцитов.Так,вответнаТ-клеточныеактивирующие сигналы происходит выраженное усиление цитотоксической38активности макрофагов, направленной против внутриклеточных патогенов.Поскольку одним из ключевых факторов, стимулирующих цитотоксическуюактивность макрофагов, является IFN-γ, продуцируемый Th1, активация Th1рассматривается в качестве необходимой составляющей эффективного контроляза туберкулезной инфекцией [271; 280].Финальной стадией ТБ является реактивация инфекционного процесса, приэтом вероятность реактивации в организме инфицированного человека составляетдо 10-15% в течение жизни [153; 257].
Данных об изменениях метаболическогосостояния МБТ в ходе реактивации ТБ и о сдвигах в экспрессии бактериальныхгенов,связанныхсреорганизациейметаболизма,натекущиймоментнедостаточно [306; 307; 438; 459].Таким образом, несмотря на накопленный объем данных и значительныйуровень понимания физиологии МБТ в ходе инфекции в целом, процессы,связанные с переходом в дормантное состояние у МБТ, а также с реактивациейлатентной инфекции, требуют дальнейшего изучения.Считается, что в защите от ТБ немаловажная роль может принадлежатьгенетическим факторам, в том числе регулирующими иммунные механизмызащиты [147; 198; 261; 470].
Например, наличие 01 аллели гена HLA DRBрассматривается как фактор, достоверно определяющий невосприимчивость к ТБ[98]. Современные концепции и технологии в медицине направлены на поискгенетических, в том числе иммуногенетических, маркеров подверженности кразличным заболеваниям, в частности, инфекционным [25; 85; 243]. Так,установлено, что лица с генетическими дефектами в рецепторе IFN-γ имеютповышеннуювосприимчивостькМБТ[135].Полиморфизмыгенов,контролирующих защитные реакции организма, определяют различный характерпротекания воспалительного ответа и специфических иммунологических реакцийпри внедрении патогенов.
Многочисленные исследования показали наличиеположительной ассоциации системы HLA с развитием туберкулезной инфекции вразличныхпопуляциях.Верификациягрупприскаввозникновенииинеблагоприятном течении ТБ органов дыхания связана с идентификацией генов,39от которых зависит восприимчивость или резистентностность организма человекак туберкулезной инфекции. Л. И. Арчаковой с соавт. (2009) было доказано, чтопри выявлении в генотипе аллеля HLA-DQB1*05 прогнозируется риск развитияТБ органов дыхания и неблагоприятное его течение [37].
В исследованииС. В. Беляевой (2014) установлено, что комбинации генов системы HLA-А*02,A*24,DRB1*16игаплотиповA*24-DRB1*16,DRB1*16-DQA1*01:02-DQB1*05:02 могут использоваться в качестве этногеографических маркеровпотенциального риска развития активной формы ТБ, а выделение гаплотиповгенов системы HLA, в составе которых присутствует высокопродуктивный аллельTNFА(-308)*А: HLADRB1*16-TNFА(-308)*А, HLADRB1*03-TNFА(-308)*А ианцестральный европеоидный AH 8.1., могут рассматриваться у русскихЧелябинской области в качестве маркеров потенциального риска развитияактивного ТБ и его тяжелых клинических форм: фиброзно-кавернозной,инфильтративной в фазе распада и экссудативного плеврита [16].
Н. В. Ставицкаяс соавт. (2010) доказали, что при выявлении генотипа GG в интроне 4 генаNRAMP1, аллелей *04 и *16 гена HLA DRB1 и снижении цитокинового индекса(менее 2, (IFN /IL-4 и IL-18/IL-10) определяют прогрессирование латентнойтуберкулезной инфекции у детей (RU2405151С2) [102]. В формированииадекватного иммунного ответа против патогенов чрезвычайно важны межгенныеи внутригенные взаимодействия, дестабилизация которых может приводить кнеблагоприятным исходам заболеваний.
Прежде всего это касается геноврегуляторныхмолекул,обеспечивающихначальныеэтапыразвитиявоспалительной реакции: распознавание патогена, проведение внутриклеточногоактивационного сигнала и синтез медиаторов развития воспалительной реакции, всостав которых входят и цитокины [97]. Мутации генов некоторых цитокинов,играющих важную роль в механизмах иммунологической защиты против МБТ, атакже мутации генов, кодирующих рецепторы к этим интерлейкинам, могутиграть свою роль в предрасположенности к ТБ. Большое внимание уделяетсяизучению роли полиморфизмов гена INFG в развитии заболеваний [97; 369].Описаны случаи летальной БЦЖ-инфекции у детей с врожденным дефектом40экспрессии рецепторов к IFN-γ [295]. Е. Л. Никулиной с соавт.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
