Диссертация (1139658), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Повышают риск заболевания ТБ факторы, действующие наребенка в постнатальном периоде: срок прикладывания к груди (r=28,2%, 1общ=1,76), масса тела при рождении (r=27,6%, 1 общ=1,74). Выделение факторовриска позволяет дополнительно выявить до 25% детей с подозрением у нихналичия туберкулезной инфекции [47].
При этом, по мнению Л. В. Поддубной(2007), наибольший риск формируется при сочетании медико-биологических исоциально-эпидемиологических факторов, поздняя диагностика, несвоевременноеобращениезапрогрессированиямедицинскойинфекциипомощьюиувеличиваюттребуютв17совершенствованияразрисклечебно-профилактических мероприятий [78].Еще одним важным профилактическим мероприятием могла бы статьвакцинация против ТБ. Единственная существующая вакцина против ТБ, бациллаКальметта-Герена (БЦЖ), созданная в 1921 г., имеет неустойчивую защитнуюэффективность. БЦЖ-иммунизация считается эффективной у детей, обеспечивая80%-ю защиту от тяжелой и прогрессирующей инфекции таких форм ТБ, как20милиарный ТБ и туберкулезный менингит [52; 454; 473,]. По результатам однихисследований БЦЖ снижает риск ТБ у взрослых в среднем на 50%, тогда как подругим эффективность может составлять от 0 до 80% в разных популяциях [164;217].
Однако БЦЖ не обеспечивает надежной защиты от легочного ТБ, накоторый приходится основное бремя болезни в мире. Безопасная, эффективная идоступная по стоимости вакцина против ТБ могла бы стать значительнымдостижением в борьбе с этой болезнью [2]. Вакцинация БЦЖ эффективна вусловиях эпидемиологического неблагополучия по ТБ только при проведениикомплекса профилактических мероприятий, включая полную изоляцию ребенкаот источника инфекции и лечение взрослых больных. Супер- и реинфекция детейв семейных очагах снижают протективные свойства вакцины, что повышаеттребования к качеству проведения прививки, обосновывает необходимостьпересмотра сроков ревакцинации и усовершенствование вакцины [74; 78; 82; 131].Современные стратегии борьбы против ТБ в большинстве развивающихся странпо-прежнему в значительной степени зависят от частично эффективной вакциныБЦЖ, а также от ранней диагностики и лечения активной туберкулезнойинфекции [254].Для определения того, каким же из 24 заранее определенных групп рискаотдается приоритет при тестировании и лечении ЛТИ, по запросу ВОЗ былоподготовлено три систематических обзора [90].
Фактические данные оповышенной распространенности ЛТИ, риске прогрессирования ЛТИ и развитииактивной формы ТБ, а также о повышенной заболеваемости активной формой ТБимелись по следующим 15 группам риска: 1) взрослые и дети, контактировавшиес больными ТБ; 2) работники системы здравоохранения и студенты-медики; 3)ВИЧ-инфицированные лица; 4) пациенты на диализе; 5) иммигранты из стран свысоким бременем ТБ; 6) пациенты, начинающие лечение по поводу факторанекроза опухоли (ФНО); 7) лица, употребляющие запрещенные наркотики; 8)заключенные; 9) бездомные; 10) пациенты, готовящиеся к трансплантацииорганов или переливанию крови; 11) пациенты с силикозом; 12) пациенты сдиабетом; 13) лица, злоупотребляющие алкоголем; 14) табакокурильщики; 15)21лица с дефицитом массы тела.
Был проведен систематический обзор дляисследования тестов и клинических результатов, с помощью которых можнонаилучшим образом определять лиц с наибольшим риском прогрессированиязаболевания до впервые выявленного ТБ. И, если систематический обзор невыявил никаких клинических параметров, которые могли бы способствоватьпрогнозированию прогрессирования до активной формы ТБ, то 29 исследованийсвидетельствовали о прогностической ценности IGRA (интерферон-гамма-релизанализ) и туберкулиновой кожной пробе (ТСТ). ТСТ и IGRAs (интерферон-гаммарелиз анализы) – основные анализы, доступные в настоящее время длядиагностики ЛТИ.
Человек с ЛТИ имеет отрицательные бактериологическиеанализы: диагноз основывается на положительном результате либо ТСТ, либоIGRA-тесте, указывающим на иммунный ответ у лиц с ЛТИ [366]. Однако этитесты имеют ограничения, они не могут отличить скрытую инфекцию отактивной [313], они также слабо могут предсказывать, кто будет прогрессироватьк активной туберкулезной инфекции. Как указано в анализе 17 проспективныхисследований, представленных в 2017 г., сравнивающих тестирование IGRA сTСT на прогрессирование от ЛТИ до TБ, результаты следует интерпретировать состорожностью из-за неопределенности, изменения рисков и их гетерогенности[179].
Вакцинация БЦЖ тоже может вызвать трудности в интерпретации ТСТ изза генетического сходства БЦЖ и MБT. Хотя имеющиеся эпидемиологическиеданные подтверждают, что на туберкулин реакция, связанная с вакцинациейБЦЖ, может угасать в течении 5-10 лет и он по-прежнему не дает возможностьполностью дифференцировать, кто является зараженным МБТ, а кто привитымБЦЖ [312; 314; 360].Термин «латентный ТБ» был придуман Пирке, который разработал кожныйтест в 1907 г. с использованием туберкулина Коха (неочищенной смеси продуктовМБТ). Он ввел термин «скрытый туберкулез», чтобы описать детей, которые непроявляют какие-либо симптомы ТБ, но имеют положительную реакцию натуберкулин [192; 269].22Взаимодействия между МБТ и человеческим организмом являютсямногогранными и сложными и на сегодняшний день еще недостаточноизученными [138; 219; 319; 383; 392; 440; 422].
Новые технологии внесли свойвклад в разработку новых концепций по поводу этого взаимодействия. При этомособое значение имеют для данного обзора недавние исследования о характереиммунного ответа, которые подчеркивают гетерогенность при развитии активнойи ЛТИ [210; 250; 254; 291; 319; 384; 440]. Хотя под ЛТИ традиционноподразумевается, что MБT находится в какой-то неактивной форме в организме,развивается концепция, по которой под определением скрытой туберкулезнойинфекцией подразумевают более широкий спектр от ситуации полного очищенияот инфекции к ситуации активно реплицирующейся бактерии при отсутствииклинических симптомов [210; 250; 254; 291; 440; 483]. Кроме того, растетколичество наблюдений субклинической активной инфекции при проведенииобследований по распространенности ТБ [254; 272; 291].Предложено, учитывая, что клиническое разнообразие при наличиитуберкулезнойинфекцииотражаетотносительноеколичество,типианатомическое распределение поражений, лучше, если туберкулезная инфекциярассматривается как непрерывный спектр, простирающийся от стерилизациииммунитета, субклинического активного заболевания, до скоротечных активныхформ заболевания, с традиционными обозначениями латентной инфекции иактивной формы болезни, соответственно с частично перекрывающимисяобластями биологической неоднородности [254; 291; 440], как описано в рисунке1.1 [254].23Рисунок 1.1 – Схема «спектра» туберкулезной инфекции*Примечание:*MБT – инфекцию можно рассматривать как спектр на "тепловой карте" с соответствующимистадиями инфекции от бактериального клиренса (холодный – нижний конец [синий]) кдиссеминированной (горячий – верхний конец [темно-красный]).
Классическая, бимодальнаяклассификация, основанная на наличии или отсутствии клинических симптомов: активная(отмечена черточками [красный]) и латентная (обозначена тире-точками [голубой]) инфекция,чтобы показать изменчивость в пределах этих категорий.
Кроме того, недавние исследованияподтверждают наличие субклинической инфекции (отмечена точками [зеленый]), котораяперекрывается с активной и латентной формой. Бактериальные репликации, как ожидается,увеличиваются до спектра инфекции. Воспалительные факторы [Прo- (Р) и Анти- (A)воспалительный] находятся в равновесии на нижнем конце спектра, контролирующиерепликацию бактерий, в то время как инфекция продвигается вверх по спектру, этот баланстеряется в результате увеличения бактериальной нагрузки и/или увеличения патологии.Аналогичным образом, положение на спектре изображает риск реактивации, выше по спектрусвидетельствует о более высоком риске. Выявляемые реакции на PPD (туберкулин) или в IGRAможет варьироваться от отрицательной до положительной в латентном спектра, хотя этоумозрительно.
Тип Т** - клеточного ответа в анализах in vitro в диапазоне от сниженныхреакций центральной памяти на нижнем конце спектра к эффекторной памяти и терминальнодифференцированных фенотипов с увеличением функциональных возможностей Т-клеток, приэтом как они идут на высоком уровне спектра не было доказано [319; 440; 483].**Т-клетки:Центральные клетки памяти T секретируют IL-2, но не секретируют IFN-γ или IL-4.Эффекторные клетки памяти T секретируют цитокины такие как IFN-γ и IL-4 [245, 371].24Основным недостатком настоящего времени является то, что ни один издиагностических анализов не обладает достаточной чувствительностью илиспецифичностью для определения у конкретного человека «места МБТ наспектре».
Это тормозит развитие новых препаратов и вакцин-кандидатов, а такжеосуществление контроля за лицами с высоким риском, до того как они начинаютформировать заболевание. Поэтому приоритетной задачей исследования являетсяпонимание спектра туберкулезной инфекции с имеющимися техническимидостижениями для определения комбинации маркеров МБТ. Многочисленныевопросы, которые сегодня необходимо решить, включают в себя: Какиепатологические или иммунологические особенности определяют спектр? Можноли измерить продукты MБT и соотнести их со спектром ТБ? Какова роль Т или Вклеток в спектре латентного ТБ? Что является переломным в реактивации ираспространении? Они могут быть решены с помощью комплексного изученияиммунологическихиклеточныхмаркероввсочетаниисоценкойтранскрипционных профилей, использования передовых технологий обработкиизображений в режиме реального времени и на уровне тканей и органов, чтобыпонять сложность всех этапов MБT-инфекции [254].1.2.
Иммунопатогенез и иммуногенетика туберкулезной инфекцииMycobacterium tuberculosis является возбудителем ТБ, принадлежит к видуActinobacteria, состоящему в основном из свободноживущих почвенных бактерий.МБТ обладает рядом уникальных особенностей, среди которых можно выделитьнеобычное строение клеточной стенки, наличие большого числа нестандартныхбиохимических циклов, значительно увеличенное (по сравнению с другимибактериями) время удвоения численности бактериальной популяции [317; 372].Достаточно необычно развивается заболевание [186; 255; 469]. МБТсопровождает сложный комплекс иммунных реакций в организме человека,причем наиболее общим является результат пожизненного контроля инфекции.25Темнеменее,когдабалансиммунныхреакцийнарушается,можетсформироваться первичный ТБ или произойти реактивация латентной инфекции.Чащевсегоинфицированиепроисходитпривдыханииаэрозоля,содержащего микобактерии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
