Диссертация (1139658), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Защита вовремя начальной фазы инфекции ясно показывает, что Т-клетки не на переднемкрае борьбы с инфекцией, скорее, компоненты врожденной иммунной системыиграют ключевую роль в формировании эффективного иммунитета против МБТ[321; 361; 391]. Поэтому важно изучать механизмы, ответственные засдерживание роста МБТ во время фазы запаздывания Т-клеточного ответа.Понимание этих механизмов может проложить пути в разработке новыхтерапевтическихстратегийивакциндляболееэффективногопротивотуберкулезного иммунитета [297; 321]. В прошлом роль врожденногоиммунитета игнорировалась, все было направлено на индукцию адаптивногоответа против МБТ.
Последние отчеты показывают, что функция врожденногоиммунитета является еще более эффективным механизмом, чем Т-клеточныйответ против МБТ [175; 236; 443]. Кроме того, оптимально приобретенныйиммунный ответ не является достаточным, чтобы компенсировать дефектный31врожденный иммунитет. На основании последних исследований врожденныхиммунных клеток [188; 189; 215; 277; 335; 336], врожденный иммунитет приобрелгораздо больший импульс благодаря своей глубокой роли в раннем контроле надМБТ инфекцией и в поддержании Т-клеточного ответа [391; 408].Врожденные иммунные клетки (в том числе клетки MPS – мононуклеарнойфагоцитарной системы) экспрессируют рецепторы распознавания образца (PRR),которые распознаютэволюционносохраняющиесямикробныемолекулы,известные как связанные с патогенами молекулярные структуры (PAMPs) [337].Распознавание через PRR, такие как рецепторы лектинов C-типа (CLR), NODподобные рецепторы и toll-like рецепторы (TLR), позволяют этим клеткаминициировать ответы на широкий спектр потенциальных патогенов.
Когда клеткиврожденного иммунитета, такие как альвеолярные макрофаги, распознают МБТ,активируется уникальный набор PRR. Это вызывает сигнальный каскад внутримакрофага, что приводит к выработке иммунных модуляторов, адаптированных кМБТ. Эти иммуномодуляторы могут вызывать локальные воспалительныереакции и обеспечивать коллимуляцию, необходимую для активации ипролиферации адаптивных иммунных клеток, таких как CD4+ Т-клетки [337].Клетки MPS на месте инфицирования запускают каскад событий,необходимых для высвобождения различных провоспалительных цитокинов,таких как IL-1β (интерлейкин), IL-6, IL-12, TNF-α (фактор некроза опухоли-альфа)и IL-18 [391].
Защитная функция IL-1 во время МБТ-инфекции была впервыепродемонстрирована у мышей, страдающих недостаточной идентификацией IL-1α/ β или IL-1R1 [397]. Было также показано, что мыши, лишенные IL-1β, IL-1рецептора или IL-18, были более склонны к МБТ-инфекции и ее тяжеломутечению. Известно, что продукция IL-1β связана с ранней секретируемойантигенной мишенью секреторной системы 1 (ESX-1) 6 кДа (ESAT-6) МБТ,которая способствует экспрессии генов вирулентности, кодируемых областьюразницы (RD-1) и которая отсутствует в БЦЖ [391].
Исходя из вышеприведенныхнаблюдений, можно предположить, что отказ БЦЖ индуцировать оптимальнуюзащиту при ТБ объясняется отсутствием IL-1β и IL-18, опосредованным RD-132[437]. Проведены исследования фенотипических и функциональных свойствмакрофагов, генерированных из моноцитов крови здоровых доноров и больныхТБ легких, включая больных с сохранным и сниженным ответом на очищенныйтуберкулин (ППД). Они показали, что у ППД-анергичных больных низкоесодержаниемакрофагов,экспрессирующихантигеныHLA-DRиCD86,наблюдается дисбаланс продукции цитокинов (уменьшенная секреция IFN-γ(интерферон-гамма), IL-18 и повышенная продукция IL-6, IL-10), а также низкаяаллостимуляторная активность в смешанной культуре лимфоцитов.
Полученныеданные также позволяют предположить наличие взаимосвязи между изменениемсвойств макрофагов и нарушением антигенспецифического Т-клеточного ответапри туберкулезной инфекции [31].В ряде исследований показано, что MPS помогает в дифференцировке Тклеток, DCs (дендритные клетки) выделяют IL-12, что приводит к генерации Th1клеток. Более того, клетки Th1 (Т-хелперные клетки I типа) в основномсекретируют IFN-γ, который активирует макрофаги для высвобождения TNF-α[476]. Аналогично IL-6 и TGF-β (трансформирующий фактор роста-бета),секретируемые MPS, помогают дифференцировать наивные Т-клетки в фенотипTh17 [160].
Th1-клетки и клетки Th17 могут взаимно регулировать функцию Th2клеток и Tregs (регуляторные Т-клетки) соответственно. Доказано, что Th2-клеткии Tregs способствуют прогрессированию ТБ [391], а образование Th1-клеток иклеток Th17 создают потенциал для успешного контроля над МБТ-инфекцией[325].Такимобразом,активацияврожденныхиммунныхклетоксвысвобождением провоспалительных цитокинов помогает в фагоцитозе бактериис последующей активацией МБТ-реактивных Т-клеток, которые играют важнуюроль в контроле роста МБТ.Оксид азота считается мощным антимикробным агентом, которыйпроизводится клетками врожденного иммунитета.
Активированные макрофагиявляются основными производителями оксида азота [200], снижение экспрессиифермента iNOS (синтазы оксида азота) приводит к значительному увеличениюмикробной нагрузки [285]. Стимуляция врожденных молекул, таких как TLR33(толл-подобных рецепторов) или Nods, вызвает экспрессию iNOS, что в конечномитоге убивает МБТ, о чем свидетельствует анализ колониеобразующих единиц(КОЕ) [172]. Интересно отметить, что у пациентов, инфицированных МБТ смножественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), производится меньше NO[354].
После проникновения МБТ-инфекции Т-клетки производят IFN-γ. IFN-γиндуцирует продукцию NO [238]. МБТ вызывает гибель некоторых популяций Тклеток и предотвращает гибель макрофагов с нарушенными бактерицидными иантипрезентирующими функциями, вероятно, служащих местом для длительногоперсистирования МБТ. Ответом макрофагов на МБТ является запуск механизмовапоптоза – важнейшего компонента эффективной антимикобактериальнойзащиты. Вирулентные МБТ уходят от этой защиты, индуцируя некроз,приводящий к их неконтролируемому размножению в некротизированной ткани.Дезрегуляция апоптоза нейтрофилов, вовлеченных в процесс острого воспалениявразличныхтканях,можетприводитькпролонгацииихронизациивоспалительного процесса [266].
В дополнение к ограничению МБТ-роста впериод ранней фазы инфекции апоптоз играет значительную роль в индукцииприобретенного клеточного иммунного ответа [151]. Роль обоих лимфоцитовCD4+ и CD8+ Т-клеток в иммунитете против МБТ доказана. Тем не менеемеханизм, лежащий в основе представления антигенов Т-клетками CD8+ вконтексте с молекулами MHC-I, остается неизвестным.
В последнее время былопоказано, что апоптоз инфицированных макрофагов облегчает высвобождениемикобактериальных антигенов в апоптотических везикулах, и тем самым дает имдоступ для представления антигена CD8+ Т-клеток [151]. Таким образом, можносделать вывод о том, что запуск апоптоза может эффективно контролироватьроста МБТ в ранние моменты времени, на более поздних стадиях онпотенциально способствует генерации антиген-специфических CD8+ Т-клеток.Нейтрофилы являются клетками врожденного иммунитета. Они играютважную роль в защите от МБТ [150], помогают макрофагам устранять инфекцию.НейтрофилыфагоцитируютМБТ;зараженныенейтрофилыподвергаютсяапоптозу [149] и фагоцитируются макрофагами [357].
Кроме того, ингибированые34апоптозом нейтрофилы задерживают премирование CD4+ Т-клеток [150]. Отсюдаследует, что апоптоз играет решающую роль в борьбе с МБТ-инфекцией путемактивации врожденного, а также адаптивного иммунитета. При стимуляции МБТнейтрофилы выделяют хемокины (IP-10, MCP-1, MIP-1α / β) и провоспалительныецитокины (IFN-γ и TNF-α) для приема и активации других иммунных клеток [152;405], однако эти эффекторные молекулы также опосредуют повреждениелегочной ткани и устойчивый гиперактивированный воспалительный ответ [263].Подавление роста и элиминация МБТ определяется эффективностьюмежклеточного взаимодействия макрофагов и Т-лимфоцитов, что приводит кактивации как цитотоксической функции макрофагов, так и самих лимфоцитов.Одним из ключевых факторов, стимулирующих цитотоксическую активностьмакрофагов, является IFN-γ, продуцируемый Т лимфоцитами 1-го типа.
Как былопоказано ранее, активация этой субпопуляции лимфоцитов рассматривается вкачестве необходимой составляющей эффективного контроля за туберкулезнойинфекцией.МБТактивируюткаскадсобытий,какотмечалосьвыше,опосредующих высвобождение массива провоспалительных цитокинов, таких какIL-6, IL-12 и TNF-α, которые играют защитную роль в выявлении врожденногоиммунитета [184]. Аналогичным образом IL-1β и IL-18 играют важную роль впротивотуберкулезной защите. При этом IL-18 усиливает выработку IFN-γ, аснижение выработки IFN-γ отмечается при нарушении функции NK-клеток. Так,по результатам K.
Kawakami с соавт. (2000), введение IL-12, а также IL-18увеличивало сывороточные уровни IFN-γ и значительно восстанавливалоуменьшенное сопротивление хозяина. Также в их исследовании установлено, чтоIL-18 способствует сопротивлению криптококковой инфекции через индукциюIFN-γ продукции клетками NK, но не через Th1-клетки, в которых синтез IL-12несовершенен [288].Таким образом, врожденный иммунитет эффективно контролирует ростМБТ во время ранней фазы инфекции. Кроме того, он создает платформу дляадаптивного иммунитета [411; 453].35Т-лимфоциты считаются решающими для преодоления острой MБTинфекции [183; 185].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
