Диссертация (1139652), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Эстрогены воздействуют навсе ключевые этапы обмена ХС (биосинтез, абсорбция в кишечнике и его секрецияс желчью). Было показано, что применение эстрогенов у небеременных женщинувеличивает печеночный биосинтез холестерина на 40% [110]. Печень является нетолько органом утилизации и метаболизма эстрогенов, но и их мишенью.Эндогенные и экзогенные эстрогены, связываясь с рецепторами в печени,оказывают влияние на многие обменные процессы.
В печени обнаруженыэстрогеновые рецепторы как типа α, так и β (ЭРα и ЭРβ). Главные обменныеэффекты эстрогенов в печени осуществляются при связывании их с ЭРα, числокоторых в печени превышает количество ЭРβ в 50 раз [89, 184]. Примечательно, чтовысокиеконцентрацииэстрогеновещебольшеактивируютэкспрессиюсобственных рецепторов ЭРα в печени. При активации ЭРα в печени увеличиваетсясинтез холестерина из ацетил-коэнзима А за счет повышения экспрессии иактивностиГМГ-КоА-редуктазы(3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимА-редуктазы), ключевого фермента биосинтеза ХС [110, 155, 156]. При стимуляцииЭРα повышается экспрессия мРНК транскрипционного фактора SREBP-2,центрального регулятора генов ферментов биосинтеза холестерина [263].
В своюочередь, фактор SREBP-2 повышает экспрессию 5 ферментов биосинтезахолестерина(ГМГ-КоА-редуктазы,ГМГ-КоА-синтазы,фарнезилдифосфат-синтазы, сквален-синтазы и ланостерол-синтазы) [263].Помимо активации процесса выработки ХС, эстрогены ингибируют механизмрегуляции биосинтеза ХС по принципу отрицательной обратной связи в ответ на33высокохолестериновую диету [263].В обычных условиях при избыткеалиментарного холестерина и его высокой плазменной концентрации образованиеSREBP-2 в печени ингибируется и, как следствие, тормозится «химическаяпроизводственная цепочка» синтеза холестерина.
Однако, под воздействиемэстрогенов, этот механизм отрицательной образной связи выключается. АктивностьSREBP-2 при наличии высокого диетического и сывороточного ХС не снижается. Врезультате продукция холестерина не падает, и повышается его поступление вжелчь, усиливая ее литогенные свойства.
В эксперименте содержание вновьсинтезированного ХС в желчи у лабораторных животных, находившихся навысокохолестериновой диете и получавших эстрогены, было в 5 раз выше, чем вконтрольной группе [259]. Во время беременности этот эффект эстрогенов являетсяфизиологически оправданным, учитывая высокие потребности организма вхолестерине, являющегося «строительным материалом» для стероидных гормонов.К положительному влиянию эстрогенов на обмен липидов относятсяповышение ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и модулирующеевлияние на экспрессию аполипопротеина А1 и аполипопротеина Е [199, 224].Эстрогены стимулируют процессы захвата печенью липопротеинов низкойплотности (ЛПНП) путем увеличения экспрессии рецепторов ЛПНП [108].Образующийся при катаболизме липопротеинов в печени ХС выводится с желчьюв неизмененном виде или, после конверсии, в виде ЖК, а также может вернуться вкровоток в составе вновь синтезированных липопротеинов.
С другой стороны,эстрогены увеличивают в печени биосинтез липопротеинов очень низкой плотности(ЛПОНП). Предполагается, что это может быть опосредовано влиянием эстрогеновна жировую ткань. Эстрогены ингибируют активность ряда генов жировой ткани,участвующих в синтезе жирных кислот, снижают активность липопротеинлипазыжировой ткани и стимулируют процессы липолиза [108, 233]. В результате подвлиянием эстрогенов уменьшается содержание ТГ в жировой ткани, но вместе с темувеличивается плазменный уровень триглицеридов хиломикронов и ЛПОНП исвободных жирных кислот.
Тем не менее, увеличения уровня ЛПОНП в плазмекрови в этом случае не наблюдается, что, по-видимому, объясняется ускорением34катаболизма этой фракции липопротеинов в печени [82]. В свою очередь,увеличение поглощения печенью ХС, входящего в состав ЛПОНП, в результатеприводит к повышению его элиминации с желчью.Увеличение концентрации ХС в желчи является не только результатом егоповышенного биосинтеза в печени, но и активацией всасывания в тонкой кишке.Высокиеконцентрацииэстрогеновсущественноувеличиваюткишечнуюабсорбцию алиментарного и реабсорбцию экскретированного с желчью ХСпреимущественно за счет механизмов «up-регуляции» экспрессии кишечного белкатранспортера, подобного протеину Ниманна-Пика С1 (NPC1L1), участвующего вовсасываниистеролов[222].Помимокишечника,транспортерNPC1L1обнаруживается и в печени.
Предполагается, что вместе с кассетными белкамипереносчикамиХС ABCG5 и ABCG8, экспрессия которых возрастает поддействием эстрогенов, NPC1L1 увеличивает транспорт ХС из гепатоцита в желчныйканалец [184].Эстрогены вносят изменения и в процессы синтеза ЖК. Половые различия всоставе пузырной желчи отмечены в исследованиях Fisher и соавт., показавшихпреобладание хенодеоксихолевойкислоты (ХДХК) в пуле желчных кислот уженщин и более гидрофильной холевой кислоты (ХК) у мужчин. При этом уженщин с ЖКБ в желчи снижено содержание именно ХДХК и увеличенаконцентрация более гидрофобной деоксихолевой кислоты [119].Данныераннихисследований,посвященныхрегуляцииэстрогенамиактивности 7α-гидроксилазы, фермента, участвующего в конверсии ХС в желчныекислоты, свидетельствовали о частичном снижении ее активности [217]. Однако,позднее в исследовании Kushwaha R.
(1996), напротив, было показано 2,7-кратноеувеличение активности 7α-гидроксилазы. Во время беременности секреция ЖКувеличивается на 50%. По-видимому, несмотря на общее увеличение биосинтезаЖК под влиянием эстрогенов, меняется соотношение отдельных ЖК в их пуле. Этоподтверждается изменением во второй половине беременности соотношения ЖК вжелчи: наряду с небольшим увеличением или отсутствием изменений концентрацииХК снижаются концентрации деоксихолевой и ХДХК [119].
С другой стороны,35прогестерон обуславливает торможение моторной активности кишечника и, какследствие, замедление абсорбции и энтерогепатической циркуляции ЖК [72].Помимо этого, при снижении скорости кишечного транзита и длительномконтакте пищевого химуса с кишечной микрофлорой ЖК в большей степениподвергаются бактериальному 7α-дегидроксилированию и деконъюгированию собразованием вторичных гидрофобных желчных кислот (деоксихолевая кислота).Реабсорбция большего количества вторичных ЖК с последующим транспортом вжелчь приводит к изменению их соотношения в пуле в сторону преобладания болеегидрофобной фракции и, в результате, к нарушению коллоидных свойств желчи[53].Известно, что у пациенток, имевших в анамнезе холестаз беременных,повышен риск развития ЖКБ [146].
По-видимому, в патогенезе развития ЖКБ вэтом случае существенную роль играет изменение состава желчи за счетуменьшения концентрации ЖК и фосфолипидов. Возможно, это взаимосвязано сгенетическими факторами. Установлено, чтонекоторые мутации геновпереносчиков ЖК (ABCB11) и фосфолипидов (ABCB4) ассоциированы не только сразвитием ВХБ, но и с риском камнеообразования в желчевыводящих путях [88,212, 216].Интересные данные были получены в недавнем исследовании L.W.Kline исоавт.,продемонстрировавшихдозозависимыйрелаксирующийспособностьэффектна17β-эстрадиолаоказыватьмускулатуру ЖП.Результатыисследования показали, что, как и прогестерон, 17β-эстрадиол способен повышатьпорог возбудимости гладкой мускулатуры к воздействию холецистокинина [155].Таким образом, изменение химических свойств желчи под влияниемэстрогенов является результатом их воздействия на биосинтез компонентов желчии процессы желчеобразования, приводящим к перенасыщению желчи ХС инарушению коллоидных свойств желчи.Прогестерон и прогестины, используемые в акушерстве, оказывают рядэффектов на органы пищеварения.
Рецепторы к прогестерону обнаружены вгладкомышечных клетках кишечника, пищевода, желчногопузыря [209].36Миорелаксирующий эффект прогестерона не ограничивается миометрием ираспространяется также на гладкомышечные клетки органов пищеварения. Вовремя беременности отмечается снижение моторной активности желудка,кишечника, нижнего пищеводного сфинктера исократительной способностижелчного пузыря.
Уже на ранних сроках беременности, отмечается увеличениенатощакового и остаточного объемов желчного пузыря на 30% [46]. В экспериментеу животных при назначении прогестерона отмечено существенное снижениескорости наполнения, уменьшение фракции выброса желчи и длительностисокращения желчного пузыря [236]. Под влиянием прогестерона отмечаетсяснижение сократительного ответа гладкой мускулатуры желчного пузыря в ответ настимуляциюхолецистокинином[156].Напозднихсрокахбеременностиусугубление гипотонической дисфункции желчного пузыря создает условия длянуклеации и задержки кристаллов ХС.Известно, что прогестерон является мощным ингибитором печеночной ацил-КоАхолестерин ацилтрансферазы. При снижении активности АХАТ уменьшаетсяобразование в печени эфиров ХС, что приводит к увеличению содержаниясвободного ХС в печени и его секреции с желчью [246].Таким образом, повышенный риск камнеобразования во время беременностии при приеме экзогенных половых гормонов является результатом суммарноговлияния эстрогенов и прогестерона на химический состав желчи и сократительнуюфункцию желчного пузыря.
Однако данных относительно влияния приемапрепаратов прогестерона и эстрогенов на развитие БС во время беременности вдоступной литературе нет.Ещеоднимфактором,вносящимвкладвпатогенезжелчногокамнеобразования во время беременности, является изменение рациона питанияженщины.Увеличиваетсяупотреблениевысококалорийныхпродуктовсповышенным содержанием протеинов, углеводов и жиров, что наряду сестественными гормональными влияниями способствует увеличению массы тела, вособенности за счет жировой ткани, снижению толерантности к глюкозе игиперхолестеринемии.37Присущаябеременностиинсулинорезистентность,постепенноразвивающаяся и достигающая максимума на поздних сроках гестации,биологически целесообразна как для поддержания эугликемии у матери, так и дляобеспеченияглюкозойплода.Этотадаптивныймеханизмобеспечиваетповышенные потребности организмов матери и плода в легко- и быстродоступныхэнергетических субстратах даже при длительных интервалах между приемами пищиматерью.
С начала беременности степень нарушения чувствительности тканей кинсулину увеличивается, и в III триместре инсулин-зависимое потребление глюкозыснижается на 50%, а секреция инсулина, напротив, увеличивается на 200-250%[161,171]. Гиперинсулинемия способствует повышению продукции и секреции ХСв желчь, увеличению индекса насыщения желчи ХС и нарушает холецистокининстимулированную активность желчного пузыря [106, 140 141].Следует отметить, что изменения жирового и углеводного обменов,происходящиеобеспечениявовремянормальногобеременности,ростаифизиологическиразвитиянеобходимыплода. Вместестемдляэтифизиологические процессы представляют собой определенный «стресс» длянормального функционирования внутренних органов, и при истощении адаптивныхвозможностей могут приводить к возникновению различных нарушений.
РазвитиеЖКБ во время беременности можно рассматривать как срыв компенсаторныхвозможностей гепатобилиарной системы при избытке плацентарных гормонов.1.2.3. Клинические проявления БС и ЖКБ во время беременностиВ 70–90% случаев БС, как и ЖКБ, имеет субклиническое течение [4]. ЖКБ иБС во время беременности также очень часто протекают бессимптомно. Желчнаяколика развивается, по разным данным, у 0,09-1,2% беременных с холелитиазом иБС [71]. Этот показатель оказывается даже ниже, чем в общей популяции, в которойсреди пациентов с установленной ЖКБ билиарная колика в течение года возникаетв 1-4% случаев [241].Симптомы билиарной колики у беременных следует дифференцировать от38неспецифического абдоминальногодискомфорта.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
