Диссертация (1139652), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Согласно однойиз гипотез, нарушениесердечного ритма плода под действием высокого уровня желчных кислот можетбыть причиной его внезапной смерти [243]. Это предположение подтверждено висследованиях с изучением плодовой ЭКГ у пациенток с ВХБ. Было показано, чтопри ВХБ у плода чаще регистрируются тахи- и брадикардия, суправентрикулярнаятахикардия и трепетание предсердий [162, 237].Вэкспериментебылапродемонстрированавысокаячувствительностькардиомиоцитов плода к повреждающему воздействию ЖК. Конъюгаты ЖКвызываютнарушениеамплитуды,ритмасердечныхсокращенийидесинхронизацию динамики высвобождения кальция из кардиомиоцитов. Вместе стем подобного влияния на сердечную деятельность матери высокие концентрацииЖК не оказывают.Одним из механизмов возникновениянарушений сердечного ритма плодапри ВХБ является стимулирующее воздействие ЖК на мускариновые М2 рецепторыкардиомиоцитов плода [69].
В результате этого взаимодействия снижаютсяамплитуда, ритм сердечных сокращений и нарушаетсягомеостаз кальция вкардиомиоцитах [68].Другими авторами в качестве возможного предиктора внезапной смерти плодарассматривается увеличение интервала PR на плодовой ЭКГ [251]. Причиныбольшей чувствительности кардиомиоцитов плода к аритмогенному действию ЖКпока не ясны.Еще одной предполагаемой причиной внутриутробной гибели плода можетбыть нарушение функции его коры надпочечников. В недавнем исследованиипродемонстрировано снижение уровня кортизола у плода при тяжелом ВХБ [136].В эксперименте у животных с моделированным внутрипеченочным холестазомотмечалось значимое снижение мРНК сурфактант-протеина А по сравнению сконтрольной группой.
Высокий уровень ЖК в материнской крови сопровождалсявозникновением патологических изменений в легочной ткани плода (расширение иполнокровие интерстициальных легочных капилляров, утолщение альвеолярныхперегородок, умеренная фокальная воспалительная экссудация и локальные22кровоизлияния в альвеолы). При электронной микроскопии в альвеолярныхэпителиоцитах II порядка выявлено уменьшение количества микроворсинок,вакуолизация митохондрий, распад цитоплазмы и усиление процесса опорожненияламеллярных телец [238].В одном из исследований у новорожденных от матерей с ВХБ и наличиемперинатальных осложнений (дистресс плода, респираторный дистресс плода,неонатальная асфиксия) определялись концентрации ЖК, сурфактант-протеина А ифосфолипидов в пуповинной, материнской крови и амниотической жидкости.
Быливыявлены нарушения продукции сурфактантау плода, и выраженность этихизменений коррелировала с уровнем желчных кислот в материнской и пуповиннойкрови. Концентрацияжелчных кислот в пуповинной крови имела обратнуюкорреляцию с концентрациями фосфатидилхолина и фосфатидилинозитола [267].Вместе с тем определение уровня ЖК доступно не во всех лабораториях, аметоды антенатального контроля возможных осложнений на настоящих момент неразработаны, что указывает на необходимость поиска других информативныхмаркеров-предикторов осложнений беременности у пациенток с ВХБ.1.1.4. Окислительный стресс и ВХБНеотъемлемым звеном патогенетической цепи развития многочисленныхосложнений беременности является окислительный стресс [101].
Беременностьсама по себе ассоциирована с окислительным стрессом и даже при еефизиологическом течении повышает нагрузку на антиоксидантные системы. Принормальном течении беременности сохраняется равновесие между окислительнойагрессией и антиоксидантной защитой. Декомпенсация антиоксидантных ресурсовс дисбалансоммежду активными формами кислорода иантиоксидантаминаблюдается при беременностях, осложненных преэклампсией, гестационнымсахарным диабетом, невынашиванием и синдромом задержки роста плода [101].23Основными эндогенными факторами антиоксидантной защиты являютсяферменты (глутатионпероксидаза [ГТП], суперокисддисмутаза [СОД]), содержащиев качестве кофакторов селен и цинк, а также каталаза.Взаимосвязь дефицита селена и различной патологии беременности, в томчисле и ВХБ, была выявлена во многих исследованиях [91, 113, 159, 172, 230, 231,232].Учитывая, что селен играет одну из ключевых ролей в обеспечениибиосинтеза ферментов антиоксидантной защиты [215], можно предположить, чтоналичие его дефицита при ВХБ является фоном для развития или отражением ужесуществующего окислительного стресса.СОД, связывающая активные кислородные супероксидные радикалы O2, являетсяодним из самых важных ферментов антиоксидантной защитной системы [120].
СОДотвечает за поддержание баланса между реактивными формами кислорода иантиоксидантами и защищает от избытка реактивных форм кислорода, приводящегок формированию окислительного стресса. ГТП – еще один значимый ферментантиоксидантной защиты, который локализуется в эритроцитах и внеклеточно - вплазме крови. ГТП катализирует конверсию гидроперекиси (H2O2) и органическихпероксидов в воду и спирты.
На плазменную фракцию ГТП приходится практическився плазменная пероксидазная активность, что определяет ее ключевое место вантиоксидантной плазменной защите [248].Плазменные концентрации ГТПкоррелируют с плазменным уровнем селена [196], который в свою очередь ниже убеременных женщин, имеющих ВХБ, чем у здоровых беременных [232].Число работ, в которых оценивалось состояние компонентов антиоксидантнойзащиты у пациенток с ВХБ, невелико, однако изучения взаимосвязи осложненийбеременности с окислительным стрессом у этой категории больных не проводилось[135].Суммируявышеприведенныеданные,можнопредположить,чторасстройства антиоксидантной системы и окислительный стресс могут являтьсячастью патогенеза и предикторами развития осложнений беременности при ВХБ.
Всвязи с этим одной из целей нашего исследования явилось определение роли24нарушений антиоксидантного статуса в развитии осложнений беременности упациенток с ВХБ.1.1.5. Лечение ВХБОсновной целью лечения ВХБ является облегчение симптомов заболевания уматери, снижение уровня желчных кислот в сыворотке крови и улучшениесостояния и прогноза у плода.Возможности проведения крупных контролируемых исследований по оценкеэффективности и безопасности лечения у беременных пациенток с ВХБ ограниченыкак особенностями самой группы пациенток, так и относительной редкостьюзаболевания.РанеедлялеченияВХБпредпринималисьпопыткипримененияхолестирамина, фенобарбитала, дексаметазона, S-аденозилметионина, эпомедиола.В связи с отсутствием доказанного влияния на выраженность кожного зуда,биохимических печеночных показателей или улучшения прогноза для плода данныепрепараты в настоящее время не рекомендованы для использования [78, 127, 160,227, 264].НаиболееэффективнымпрепаратомвлеченииВХБпризнанаурсодеоксихолевая кислота (УДХК).Всистематическомконтролируемыхсравнениисобзоресмета-анализом9рандомизированныхисследований проведена оценка эффективности УДХК вдругимипрепаратами(колестирамин,дексаметазон,L-аденозинметионин) и плацебо при лечении ВХБ [109].
Результаты метаанализапоказали наибольшую эффективность УДХК в нормализации функции печени,уменьшении кожного зуда у женщин с ВХБ. Результаты обзора также подтвердилиположительный эффект УДХК в отношении прогноза для плода: снижение числаслучаев преждевременных родов, дистресса плода, респираторного дистресссиндрома и меньшее число госпитализаций новорожденных в отделениеинтенсивной терапии.
Помимо этого, лечение УДХК имело высокий профильбезопасности, как у матери, так и у ребенка [109].25АмериканскимУправлениемлекарственных средств (FDA)поконтролюпродуктовпитанияипрепараты УДХК отнесены к категориибезопасности В.УДХК назначается в дозе 15 мг/кг в сутки, дробным приемом до моментародоразрешения.УДХК является натуральной желчной кислотой, которая продуцируется впечени и присутствует в желчи человека в небольших количествах.
УДХКиспользуется при лечении хронических холестатических заболеваний печени, такихкак первичный билиарный холангит, и для литолиза холестериновых конкрементовжелчного пузыря [81, 98, 185]. Благоприятное действие УДХК на состояние печениреализуются за счет холеретического, цитопротективного, антиапоптотического,иммуномодулирующего, гипохолестеринемического эффектов.
ГидрофильнаяУДХК уменьшает энтерогепатическую циркуляцию токсичных гидрофобных ЖК ипредупреждает их детергентное повреждающее воздействие на мембраныгепатоцитов и эпителий желчных протоков. Помимо положительного влияния насостояние печени матери, продемонстрирована способность УДХК предотвращатьили уменьшать повреждающее воздействие на структуры плаценты [107] иуменьшать маточно-плацентарный транспорт желчных кислот.В эксперименте показано протективное действие УДХК в отношении развитиянарушений сердечного ритма плода при ВХБ [92].Однако в более позднем Кокрановском систематическом обзоре 7исследований с участием 354 пациенток с ВХБ, в котором сравнивались исходыбеременности на фоне применения УДХК и плацебо, положительные эффектыУДХК не были признаны столь однозначными.
В целом уровень доказательностиисследований был признан низким [143].В2 исследованиях с участием 179 женщин было определено снижениечастоты преждевременных родов при приеме УДХК (отношение рисков 0,46; 95%ДИ: 0,28 – 0,73;). В то же время в более крупном исследовании были обнаруженынарушенияврандомизациипациентоксмногоплоднойбеременностью,способствовавшей выбору терапии в пользу УДХК, и не было выявлено различий в26частоте преждевременных родов (отношение рисков 0,99; 95% ДИ: 0,41- 2,36; 2исследования с участием 109 женщин). Различия в частоте дистресса плода или егоасфиксии в группах пациенток, получавших УДХК и плацебо, были статистическинедостоверными, а число случаев анте- или неонатальной смерти былонедостаточным для проведения анализа (2 наблюдения в группах плацебо) [143].В 3 исследованиях было установлено статистически более значимое снижениеуровня желчных кислот и АЛТ на фоне лечения УДХК, чем при примененииплацебо.
Оценить истинное влияние УДХК на выраженность кожного зудаоказалось затруднительно, поскольку в исследованиях использовались различныеоценочные шкалы. В 5 из 7 исследований отмечено некоторое уменьшениевыраженности кожного зуда при лечении УДХК, однако в самом крупномисследовании степень снижения интенсивности кожного зуда не была определенапациентками и врачами как клинически значимая [257].Метаанализ 5 рандомизированных контролируемых исследований с участием311 больных с ВХБ подтвердил более отчетливое снижение выраженности кожногозуда, более заметную положительную динамику лабораторных печеночныхпоказателей и меньшую частоту преждевременных родов у наблюдавшихсяпациенток при приеме УДХК в сравнении с приемом S-аденозилметионина [261].Вместе с тем данные об улучшении перинатальных исходов у пациенток сВХБ при приеме УДХК все еще ограничены. По заключению упоминавшегося вышеКокрановского систематического обзора, необходимо проведение дополнительныхбольших исследований для определения пользы и рисков применения УДХК дляплода [143].Внастоящее время в Великобритании начато крупноерандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы с участием 580женщин со среднетяжелыми и тяжелыми формами ВХБ по оценке эффективностиУДХК в сравнении с плацебо (PITCHES: Phase III trial in IntrahepaTic CHolestasis ofpregnancy (ICP) to Evaluate urSodeoxycholic acid (UDCA) in improving perinataloutcomes; ISRCTN91918806).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
