Диссертация (1139652), страница 4
Текст из файла (страница 4)
В связи с этим приобследовании пациенток с предполагаемым ВХБ следует обращать особоевнимание на наличие в личном и семейном анамнезе ВХБ, ЖКБ и холестаза приприеме оральных контрацептивов. Описаныгенныйполиморфизм и другихпротеинов каналикулярной мембраны, ассоциированных с развитием ВХБ(например, ABCC2) [63], некоторые варианты которого увеличивают вероятностьразвития холестаза беременных в 4 раза.В недавних исследованиях были обнаружены механизмы холестатическоговлияния прогестерона и его метаболитов. Избыточные концентрации метаболитов16прогестерона оказывают инактивирующее влияние на фарнезоидные ядерные Хрецепторы, играющие ключевую роль в регуляции экспрессии генов метаболизма итранспорта желчных кислот в гепатоцитах. Одним из таких сульфатированныхметаболитов прогестерона является эпиаллопрегненалона сульфат, ингибирующийэффект которого на фарнезоидные ядерные Х рецепторы (FXR) приводит куменьшению транспорта желчных кислот и секреции фактора роста фибробластов19 (FGF-19), участвующего в гомеостазе ЖК [147].
Помимо этого, в недавнемисследованииS.W.Van Mil и соавт. (2007) продемонстрировано участиефункциональной вариабельности самих ядерныхфарнезоидных Х-рецепторовFXR(NR1H4), в развитии ВХБ [123].Определенная роль в развитии ВХБ принадлежит экзогенным факторам. К нимотносятся сезонные колебания заболеваемости (более высокая в зимнее время года)и алиментарные факторы (недостаток селена в рационе). Селен являетсякофактором антиоксидантных ферментов печени, однако его роль в регуляциисекреции желчи пока не ясна [149].1.1.2. Клинические проявления ВХБНаиболее часто ВХБ возникает в третьем триместре беременности, когдауровень половых гормонов достигает своего максимума.
Так, продукцияпрогестерона к концу беременности возрастает в 20-40 раз, а концентрацияэстрогенов может увеличиваться в 1000 раз [268]. Вместе с тем в последние годывсе чаще наблюдается более ранняя манифестация холестаза беременных: во второми даже в первом триместрах беременности. Эта тенденция прослеживается в группепациенток с наступлением беременности с применением вспомогательныхрепродуктивных технологий и после индукции овуляции. По-видимому, это можетбыть связано как с более высоким уровнем эндогенных половых гормонов в первойполовине беременности в результате их повышенной продукции под влияниеминдукторов суперовуляции и на фоне более частых многоплодных беременностей,17так и за счет экзогенных гормонов (эстрогенов и прогестинов), широко назначаемыхэтой категории беременных.Ведущими патогенетическими механизмами, лежащими в основе клиническихпроявлений холестаза, являются избыточное поступление элементов желчи в кровь,уменьшение или отсутствие желчи в кишечнике, воздействие компонентов желчина печеночные клетки и канальцы.Традиционно принято считать, что кожный зуд является неотъемлемымсимптомом ВХБ.
При ВХБ, как и при внутрипеченочном холестазе любойэтиологии, кожный зуд развивается в результате попадания ЖК, другихкомпонентов желчи и пруритогенов в системный кровоток и периферические ткани[207].Согласно классическим представлениям, ВХБ манифестирует кожным зудомво 2-3 триместрах беременности без наличия первичных кожных высыпаний. Насегодняшний день установлены несколько веществ-кандидатов, ответственных заразвитие кожного зуда.
Самые убедительные доказательства накоплены вотношенииЖК,сульфатированныхаутотаксинаметаболитовилипофосфатиднойпрогестеронаикислоты,способностинекоторыхвысокихконцентраций эстрогенов активировать серотонинергические и опиоидные путинейротрансмиссии [64, 75, 137, 210, 211, 253].Важно отметить, что наличие и выраженность кожного зуда при хроническиххолестатических заболеваниях печени не считаются прогностически значимымифакторами и в ряде случаев не отражают тяжесть холестаза [74, 181].Учитывая вышесказанное, можно предположить, что кожный зуд при ВХБ,как и при внутрипечёночном холестазе любой этиологии, представляет собойсложный симптомокомплекс и, по-видимому, не всегда коррелирует с истиннойтяжестью холестаза.Вместе с тем до настоящего времени диагностический поиск в направленииВХБ проводится, как правило, лишь при наличии у беременных пациенток кожногозуда или (в тяжелых случаях) при развитии желтухи, появлении желчных пигментов18в моче или стеатореи, а также при случайном выявлении лабораторных признаковповреждения печени.
В литературе имеются лишь единичные описания пациентокс ВХБ, протекавшим без зуда, однако крупных исследований, посвященныхизучениюбессимптомныхформВХБнепроводилось.Вединственномретроспективном исследовании D. Feng и соавт. оценивались исходы беременностиу пациенток с ВХБ и беременных женщин, не имевших кожного зуда, но у которыхбыл повышен уровень ЖК в сыворотке крови [117]. При сравнительном анализеисходов беременности риск мертворождения у пациенток, не имевших симптомовВХБ, не отличался или даже превосходил аналогичный риск у пациенток с ВХБ иналичием кожного зуда (3,5% и 0,5%, соответственно; p0,001).Желтуха при ВХБ возникает в 20% случаев и присоединяется через 1-4недели после появления зуда, неинтенсивная, и сопровождается потемнением мочи,осветлением кала.
При наличии желтухи может наблюдаться стеаторея.Выраженная желтуха может сопровождаться слабостью, быстрой утомляемостью,диспепсией. Размеры печени остаются в пределах нормы [98].1.1.2. Лабораторная диагностика ВХБСвойственные нормально протекающей беременности физиологическиповышенныеуровни половых гормонов определяют изменения некоторыхлабораторных показателей. Определение щелочной фосфатазы (ЩФ) как маркерахолестаза теряет у беременных свою специфичность, так как в этот периоддополнительным источником данного фермента становится плацента, и активностьегопродукциилинейновозрастаетсувеличениемсрокабеременности.Плацентарная фракция ЩФ в конце беременности составляет около 50% от общегоуровня ЩФ сыворотки крови.
В третьем триместре беременности отмечаетсяповышение уровней холестерина, триглицеридов, факторов свертывания крови. Сдругой стороны, отмечается снижение уровня гемоглобина, альбумина, общегобелка, антитромбина III и мочевой кислоты. Не изменяются уровни трансаминаз,билирубина, показатель протромбинового времени [127,144].19Маркерамихолестазаявляютсяповышениеуровнейγ-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, прямого билирубина.
Однако частодаже на фоне выраженных клинических проявлений холестаза беременных данныепоказатели могут оставаться в пределах нормальных значений. Повышение уровнейаланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотранферазы (АСТ) являетсяуниверсальным маркером разрушения гепатоцитов разного генеза, и их повышениелишь сигнализирует о необходимости поиска причин повреждения печени.Наиболее информативным и чувствительным маркером ВХБ является повышенныйуровень желчных кислот (ЖК).
Повышение суммарной концентрации ЖК свыше 810 мкмоль/л считается диагностически значимым [1, 174, 191]. При ВХБ отмечаетсяувеличение содержания ЖК в крови выше 10 мкмоль/л, которое может превышатьнормальныепоказателихолевая/хенодезоксихолеваяв200кислотаразсболеечемизменениемв1,5раза.соотношенияАктивностьаминотрансфераз может увеличиваться в 2-10 раз.Стеаторея, наблюдаемая при тяжелых формах ВХБ, приводит к нарушениювсасывания в кишечнике жирорастворимых витаминов, в особенности, витамина К,что проявляется снижением уровня протромбина и увеличением протромбиновоговремени. Биопсия печени для постановки диагноза не является необходимой,поскольку гистологические признаки неспецифичны.1.1.3. Прогноз ВХБ для матери п плодаНесмотря на выраженные клинические проявления в виде интенсивногокожного зуда, доставляющего значительный дискомфорт, в целом заболевание дляматери прогностически благоприятно в связи с его полным разрешением впослеродовом периоде [200].
В то же время нарушение абсорбции витамина К приналичии стеатореи может быть причиной коагулопатических кровотечений впослеродовом периоде. У пациенток с ВХБ повышен риск желчнокаменной болезниприповторныхбеременностях.беременностях в 45-70% случаев.ВХБрецидивируетприпоследующих20В то же в время беременные с ВХБ составляют группу риска по развитиюперинатальных осложнений.
Среди неблагоприятных осложнений для плоданаиболеечастымиявляютсяпреждевременныероды,дистресс-синдром,мекониальные воды, внутриутробная гибель плода [144]. При этом до настоящеговремени вероятность развития этих осложнений точно прогнозировать непредставляется возможным.
Клинические проявления ВХБ нельзя считатьинформативными при оценке перинатальных рисков из-за их индивидуальнойвариабельности. Единственным доказанным прогностическим ориентиром внастоящее время считается высокий уровень ЖК в сыворотке крови матери [127]. Вкрупном проспективном популяционном исследовании, проведенном британскимиучеными, подтверждено увеличение риска внутриутробной гибели плода притяжелом ВХБ, характеризующимся повышением сывороточной концентрации ЖКсвыше 40 мкмоль/л [62]. Удвоение сывороточного уровня желчных кислоткоррелирует с 200% увеличением риска внутриутробной гибели плода, 66% рискомпреждевременных родов и 55% риском мекониальных вод [62].В печени плода желчные кислоты синтезируются уже в конце первого триместрабеременности [90].
При неосложненном течении беременности концентрацияжелчных кислот в крови плода даже несколько выше, чем в материнском кровотоке.Уплодаобнаруживаютсяпреимущественноконъюгатыхолевойихенодеоксихолевой кислот. При развитии ВХБ концентрация материнских ЖКповышается в 2-20 раз. При этом в крови плода также происходит повышениесодержания ЖК, тем не менее, их уровень не достигает материнских значений [57,219, 260].ЖК оказывают повреждающее воздействие на плаценту.
К специфическимгистологическим изменениям в плаценте относят атрофию трофобласта ирасширение материнских сосудистых лакун. На фоне ВХБ в плаценте повышаетсяперекисное окисление липидов, карбонилирование белков и снижаются активностьи экспрессия антиоксидантных ферментов [193,194]. Результатом этих процессовявляются окислительное повреждение и усиление апоптоза в структурах плаценты.Внезапная смерь плода при ВХБ может быть не связана с хронической21плацентарнойнедостаточностью.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
