Диссертация (1139554), страница 43
Текст из файла (страница 43)
Так в сыворотке крови у больных меланомой повышен уровень IFN-α, а у больных с КРР увеличено содержание TNF-αи IFN-γ. Многократное повышение сывороточного уровня цитокинов TNF-α иIFN-γ может являться неблагоприятным фактором прогноза у больных с КРР.Со стимулирующим паракринным и аутокринным влиянием IFN-γ иTNF-α можно связать усиление пролиферативной и функциональной активности NK-клеток, как регуляторов клеточного и гуморального иммунитета. Однако высокий уровень этих цитокинов в сыворотке крови больных КРР можетявляться не только отражением активности лимфоцитов, но и тяжести патологического процесса, т.е. степени распространённости опухолевого роста.
Вгруппе больных меланомой можно отметить уменьшение активности лимфоцитов, с чем связано содержание сывороточных цитокинов в низких концентрациях сравнимых с группой здоровых доноров. Возможно именно этойгруппе больных необходима иммунокоррекция для стимуляции как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета [2].Судя по полученным нами результатам, у онкологических больных имеются признаки выраженной активации иммунного ответа, однако отсутствие врезультате этого элиминации опухоли свидетельствует о дисбалансе этой активации или неэффективности реализации этого процесса противоопухолевой активности иммуноцитов.
Основанием служит эффективность интерферонотерапии только в 10-15% случаях у химиорезистентных больных метастатическоймеланомой и увеличение безрецидивной выживаемости, описанное в некоторых работах [322]. Однако следует отметить высокую токсичность 3-й и 4-й227степени данного вида иммунотерапии. Однако перед назначение ИФ-терапиине оценивают исходный уровень цитокинов. Возможно высокое содержаниеIFN в сыворотке крови больных может влиять на эффективность биотерапии.Данное направление требует развития и дальнейших научных исследований.Определение количества цитокинов у больных может служить отправной точкой для мониторинга развития злокачественного новообразования,оценки уровня активации или выявления супрессии противоопухолевого иммунного ответа, а также для оценки эффективности проводимой терапии.При опухолеобразовании и появлении в организме MICA-положительныхопухолевых клеток и растворимых форм данных лигандов в организме больногодолжна происходить активация NKG2D-положительных цитотоксических лимфоцитов и увеличение продукции IFN-γ, цитокина, вырабатываемого многимиактивированными лимфоцитами, так же как и TNF-α.
Учитывая тот факт, что упациентов данных групп выявлен повышенный сывороточный уровень IFN-γ, основными продуцентами которого являются NK-клетки, можно предположить,что существует взаимосвязь между количеством данных клеток и концентрациейцитокина у больных с КРР. Однако, в данном случае это не повлияло на эффективность противоопухолевого иммунного ответа.Развитие опухолевого процесса можно связать с иммунорезистентностью опухоли как в случае меланомы, так и КРР и превалирующим влияниемряда супрессорных факторов, вырабатываемых как лимфоцитами, так и опухолевыми клетками, в том числе и растворимых форм молекул MICA, которыевзаимодействуя с NKG2D предотвращают контактное взаимодействие NKклеток и CTL с опухолевыми клетками, но вызывают активацию лимфоцитов,что приводит к увеличению цитокинопродукции.Описанный ранее механизм сбрасывания sMICA открывает перспективыдля изучения влияния растворимых форм белка на поверхностную экспрессиюNKG2D на лимфоцитах и NK-клетках, а также на функциональную активностьэтого типа эффекторов, в том числе и на выработку цитокинов.
Нами было228сделано предположение, что резкое увеличение содержания sMICA может вызывать иммуносупрессию через блокировку рецептора NKG2D, что можетпривести к прогрессированию заболевания и явиться неблагоприятным фактором прогноза. Рядом авторов было показано, что протеолитический шеддингбелка MICA с поверхности опухолевых клеток с образованием sMICA можетприводить к анергии эффекторных клеток за счет уменьшения поверхностнойэкспрессии активирующего рецептора NKG2D, что определяет механизмуклонения опухолевых клеток от иммунного надзора [165].Обнаружена взаимосвязь между повышенным уровнем sMICA и снижением экспрессии NKG2D на лимфоцитах крови у больных меланомой и на NKклетках у больных с КРР.
Интерес вызывает группа с минимальным содержанием sMICA близким к нулю. Существует два предположения: первое – у пациентов данной группы отсутствует механизм экспрессии молекул MICA и их распознавания эффекторными клетками, что приводит к развитию злокачественного процесса; второе – у данной группы больных в сыворотке крови преобладают другие аллельные формы sMICA или лиганды рецептора NKG2D, что требует дополнительного изучения.В некоторых работах описано, что при КРР молекулы MICA являются независимым фактором прогноза при I и II стадии заболевания, но не при позднихстадиях [274]. Подобные результаты были получены у больных раком поджелудочной железы [161].
В данном исследовании прослеживается взаимосвязьмежду повышением уровня NK-клеток и NKG2D+NK-клеток и наличием метастазов у больных КРР. Увеличение концентрации MICA в сыворотке крови больных на поздних стадиях заболевания в сочетании с повышенным уровнем Treg иCD95+ лимфоцитов может свидетельствовать о более выраженной иммуносупрессии, а также характеризовать наличие большой опухолевой массы и указывать на распространенность процесса и неблагоприятный прогноз.Данные литературы и результаты собственных исследований поддерживают предположения о том, что наличие поверхностных лигандов NKG2D приранних стадиях заболевания является необходимым условием для распознавания229NK-клетками, однако увеличение растворимых форм стресс-индуцированныхмолекул на поздних стадиях развития злокачественного процесса является фактором негативного прогноза за счет анергии иммунной системы, что не позволяетэффективно контролировать рост опухоли, отражая нарастающий сбой иммунной системы, которая позволяет беспрепятственный рост злокачественнойопухоли.
Следовательно, прогрессирование опухоли в сочетании с персистирующей циркуляцией NKG2D лигандов указывает на изменения в функциональной динамике лиганд-рецепторного взаимодействия и активации эффекторных клеток, которые вместо сопротивления становятся не восприимчивыми к наличию злокачественных клеток у онкологического больного [165].Полученные результаты расширяют существующие представления о факторах иммуносупрессии у онкологических больных и механизмах ускользаниятрансформированных клеток из-под иммунного надзора. На основе использованных в работе подходов по выявлению молекулярно-клеточных изменений приопухолеобразовании могут быть созданы новые средства иммунодиагностики,основанные на выявлении молекул MICA, и иммунотерапии, с использованиеманти-MICA антител.Подтверждено, что NK-клетки играют важную роль в адаптивном иммунном ответе у онкологических больных.
Их количество и функция могут меняться.Это позволяет значительно расширить возможности клинической фармакологиипо поиску средств, напрямую влияющих на данную группу клеток, включаяАИТ. Изучение процессов активации NK-клеток и их функциональной активности может повлиять на наши представления о природе онкологического процесса. Это весьма важно, как для понимания фундаментальных аспектов межклеточных взаимодействий у здоровых индивидуумов, так и для противоопухолевойзащиты организма и происхождения иммуносупрессивных процессов, при которых значимость врожденных и приобретенных механизмов иммунитета недостаточно изучена.
Недавно было показано, что NK-клетки могут ингибировать прогрессию злокачественного роста за счет уничтожения и/или влияния на диффе-230ренцировку опухолевых стволовых клеток, которые непосредственно обеспечивают опухолевый рост, инвазию и метастазирование [364]. Дальнейшие исследования необходимы для лучшего понимания фундаментальной биологии иммунного распознавания стволовых клеток опухоли, которые могут быть примененыв терапии для лечения различных форм рака. Как следствие этого, новые данныео биологии NK-клеток могут способствовать развитию различных инновационных подходов к ИТ онкологических заболеваний в том числе научному обоснованию применения АИТ в клинической практике.Как показали наши исследования, изменения в экспрессии активационныхмаркеров лимфоцитов зависят от того, в каком органе происходит опухолевыйрост. Связать это можно с тем, что развитие иммуносупрессии под влиянием опухолевого процесса во многом связано с факторами микроокружения опухоли, соспецифичностью ткани, в которой возникает первоначально трансформированнаяклетка, от генетических особенностей организма и иммуногенности самой опухоли.
Было отмечено, что у больных КРР повышено содержание активированныхNKG2D+ и CD69+NK-клеток, а группа больных меланомой в большей степени отличалась увеличением количества активированных T-лимфоцитов экспрессирующих CD38. Это может означать, что у пациентов растет число активированныхсубпопуляций лимфоцитов и этот рост, скорее всего, обусловлен индуцированными опухолью нарушениями в цитокиновом балансе. Как иммунокомпетентные, так и опухолевые клетки секретируют ряд цитокинов, которые играют важную роль в стимуляции клеточной активности.Существует множество вариантов нарушений в иммунной системе онкологических больных, и разные молекулярные и клеточные механизмы могут приводить к внешне одним и тем же проявлениям – развитию опухолевого процесса.В результате пока не выработано общей точки зрения на то, каким образом формируется состояние иммуносупрессии при опухолевом росте и что должно бытьглавной мишенью для ИТ онкологических больных.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
